Cabozantinib til behandling af patienter med lokalt avanceret eller metastatisk uoperabelt binyrebarkcarcinom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftelse af binyrebarkcarcinom (ACC) baseret på enten: i). Weiss Score på >= 3 hos patienter, der havde tidligere kirurgisk resektion ELLER ii). biopsiresultater, der er kompatible med ACC i sammenhæng med kliniske omgivelser, der i høj grad tyder på ACC (binyremasse > 4 cm, der invaderer omgivende organer eller er forbundet med fjernmetastaser).
• Lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for kirurgi med kurativ hensigt med målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 som bestemt af investigator baseret på en vurdering af alle kendte sygdomssteder ved computeriseret tomografi (CT) scanning eller magnetisk resonans billeddannelse (MRI) af bryst/mave/bækken inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib. Hos patienter med intravenøs (IV) kontrastallergi eller borderline nyrefunktion kan CT uden IV kontrast eller 18F-fluordeoxyglucose (18F-FDG) positronemissionstomografi (PET) CT anvendes som klinisk indiceret.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2.
• Genopretning til baseline eller =< grad 1 CTCAE v.4.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre uønskede hændelser (AE'er) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• Forventet levetid på mindst 3 måneder.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 uden støtte for kolonistimulerende faktor (opnået inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib).
• Blodplader >= 100.000/mm^3 (opnået inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib).
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (opnået inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib).
• Bilirubin =< 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN). For personer med kendt Gilberts sygdom, bilirubin =< 3,0 mg/dL (opnået inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib).
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (opnået inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib).
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min. Til estimering af kreatininclearance skal Cockcroft- og Gault-ligningen anvendes (opnået inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib).
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN (opnået inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib).
• Lipase =< 2,0 x den øvre normalgrænse og ingen røntgenologisk eller klinisk tegn på pancreatitis (opnået inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib).
• Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) =< 1 (opnået inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib).
• Serumphosphor >= 2,5 mg/dl (opnået inden for 28 dage før den første dosis cabozantinib).
• Calcium >= 8 mg/dL (opnået inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib).
• Magnesium >= 1,2 mg/dL (opnået inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib).
• Kalium >= 3,0 meq/L (opnået inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib).
• Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og har underskrevet det informerede samtykkedokument.
• Seksuelt aktive patienter (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barrierepræventionsmetoder (f.eks. kondom til mænd eller kvinder) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, også selvom der også anvendes orale præventionsmidler. Alle seksuelt aktive forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale. Postmenopause er defineret som amenoré >= 12 på hinanden følgende måneder. Bemærk: Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, ovarieundertrykkelse eller enhver anden reversibel årsag.

Ekskluderingskriterier:

• Modtog cytotoksisk kemoterapi, strålebehandling eller målrettet terapi (herunder cytotoksisk kemoterapi til undersøgelse) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) inden for 28 dage efter tilmelding til studiet.
• For patienter, der modtog mitotan inden for 6 måneder efter samtykke, skulle mitotan være stoppet mindst 28 dage før studieindskrivning OG for at have mitotan-serumniveau på < 2 mg/L.
• Forudgående behandling med cabozantinib eller andre cMET-hæmmere.
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for start af studiebehandlingen.
• Individet er ikke kommet sig til baseline eller CTCAE =< grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen alopeci og andre ikke-klinisk signifikante AE'er.
• Protrombintid (PT)/ international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere), trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel) eller terapeutiske doser af lavmolekylære hepariner (LMWH). Lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis LMWH er tilladt. Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos forsøgspersoner, der er på en stabil dosis af LMWH i mindst 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren.
• Alvorligt og ukontrolleret Cushings syndrom på trods af medicinsk behandling (f.eks. systolisk blodtryk > 160 mmHg eller hyperglykæmi med fastende glukose over 300 mg/dL).
• Brug af stærk CYP3A4-hæmmer (med undtagelse af ketoconazol).
• Forsøgspersonen har oplevet noget af følgende: a. klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; b. hæmoptyse >= 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; c. andre tegn på pulmonal blødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Tumor, der invaderer et større blodkar på tidspunktet for studietilmelding.
• Evidens for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (spiserør, mave, tynd- eller tyktarm, endetarm eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib, eller forsøgspersonen med radiografisk tegn på kaviterende lungelæsioner; eller individer med tumor, der invaderer eller omslutter nogen større blodkar.
• Ukontrolleret, betydelig samtidig eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande: a. Kardiovaskulære lidelser, herunder bl. kongestiv hjertesvigt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet ii. samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen iii. enhver historie med medfødt lang QT-syndrom eller iv. nogen af ​​følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen: ustabil angina pectoris, klinisk signifikante hjertearytmier, slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA] eller anden iskæmisk hændelse) inden for 90 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen , myokardieinfarkt, klinisk signifikant tromboembolisk hændelse inden for 42 dage efter randomisering, der kræver terapeutisk antikoagulering.
• (Bemærk: forsøgspersoner med et venefilter (f.eks. vena cava filter) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse) b. gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder: i. nogen af ​​følgende inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen: intraabdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden, aktiv mavesår; patienter skal være fuldstændigt restituerede, inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), akut pancreatitis, pancreasgang eller almindelig galdegangobstruktion, akut divertikulitis, akut kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller nylig blindtarmsbetændelse inden for 1 måned efter første dosis af cabozantinib; patienter skal være fuldstændigt restituerede fra disse tilstande, klinisk signifikant malabsorptionssyndrom, c. endokrine lidelser, ukontrolleret Cushings syndrom på trods af tilstrækkelig medicinsk behandling.
• Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen: abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion, intraabdominal absces. Bemærk: fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod mere end 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rørplacering inden for 90 dage før den første dosis af undersøgelsesterapi.
• Andre klinisk signifikante lidelser såsom: i. aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen ii. alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen iii. historie med organtransplantation iv. samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion (thyreoideastimulerende hormon [TSH] over 10) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling v. større operation inden for 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mindre operation inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen med fuldstændig sårheling mindst 10 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
• Kan ikke sluge tabletter.
• Et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 millisekunder inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Gravid eller ammende.
• En tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringen.
• Ude af stand til eller villige til at overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigatoren eller den udpegede.
• Evidens inden for 2 år efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling af en anden malignitet, som krævede systemisk behandling undtagen for duktalt brystcarcinom-in situ, helbredt non-melanom hudcancer eller helbredt in situ cervikal carcinom.
• Enhver anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, som efter investigatorens vurdering ville have gjort patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.