Cabozantinib dans le traitement des patients atteints d'un carcinome corticosurrénal localement avancé ou métastatique non résécable

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique du carcinome corticosurrénalien (ACC) basée sur : i). Score de Weiss >= 3 chez les patients ayant subi une résection chirurgicale antérieure OU ii). résultats de biopsie compatibles avec l'ACC dans le cadre d'un contexte clinique fortement évocateur d'ACC (masse surrénalienne > 4 cm envahissant les organes environnants ou associée à des métastases à distance).
• Maladie localement avancée ou métastatique ne pouvant pas faire l'objet d'une intervention chirurgicale à visée curative avec maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 tel que déterminé par l'investigateur sur la base d'une évaluation de tous les sites de maladie connus par tomodensitométrie (CT) ou résonance magnétique imagerie (IRM) du thorax/abdomen/pelvis dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib. Chez les patients présentant une allergie au produit de contraste intraveineux (IV) ou une fonction rénale limite, une tomodensitométrie sans produit de contraste IV ou une tomodensitométrie par émission de positrons (TEP) au 18F-fluorodésoxyglucose (18F-FDG) peut être utilisée selon les indications cliniques.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Rétablissement à la ligne de base ou = < grade 1 CTCAE v.4.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables (EI) ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3 sans soutien du facteur de stimulation des colonies (obtenu dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib).
• Plaquettes > 100 000/mm^3 (obtenues dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib).
• Hémoglobine >= 9 g/dL (obtenue dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib).
• Bilirubine =< 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue, bilirubine = < 3,0 mg/dL (obtenue dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib).
• Albumine sérique >= 2,8 g/dl (obtenue dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib).
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) >= 50 mL/min. Pour l'estimation de la clairance de la créatinine, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée (obtenue dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib).
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 3,0 x LSN (obtenues dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib).
• Lipase = < 2,0 x la limite supérieure de la normale et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite (obtenu dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib).
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) = < 1 (obtenu dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib).
• Phosphore sérique >= 2,5 mg/dl (obtenu dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib).
• Calcium > 8 mg/dL (obtenu dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib).
• Magnésium >= 1,2 mg/dL (obtenu dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib).
• Potassium >= 3,0 meq/L (obtenu dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib).
• Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et a signé le document de consentement éclairé.
• Les patients sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par ex. préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même si des contraceptifs oraux sont également utilisés. Tous les sujets sexuellement actifs en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées. La postménopause est définie comme une aménorrhée >= 12 mois consécutifs. Remarque : les femmes en aménorrhée depuis 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes, une suppression ovarienne ou toute autre raison réversible.

Critère d'exclusion:

• A reçu une chimiothérapie cytotoxique, une radiothérapie ou une thérapie ciblée (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou des agents biologiques (par exemple, des cytokines ou des anticorps) dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude.
• Pour les patients qui ont reçu du mitotane dans les 6 mois suivant leur consentement, le mitotane doit avoir été arrêté au moins 28 jours avant l'inscription à l'étude ET avoir un taux sérique de mitotane < 2 mg/L.
• Traitement antérieur par cabozantinib ou d'autres inhibiteurs de cMET.
• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment du début du traitement à l'étude.
• Le sujet n'a pas récupéré à la ligne de base ou CTCAE = < grade 1 de la toxicité due à tous les traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie et d'autres EI non cliniquement significatifs.
• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) ou test du temps de thromboplastine partielle (PTT) > 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (p. ex. warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa), des inhibiteurs plaquettaires (p. ex. clopidogrel) ou des doses thérapeutiques d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM). L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et l'HBPM à faible dose sont autorisées. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur.
• Syndrome de Cushing sévère et incontrôlé malgré une prise en charge médicale (par exemple, pression artérielle systolique > 160 mmHg ou hyperglycémie avec glycémie à jeun supérieure à 300 mg/dL).
• L'utilisation d'un puissant inhibiteur du CYP3A4 (à l'exception du kétoconazole).
• Le sujet a vécu l'une des situations suivantes : a. saignement gastro-intestinal cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ; b. hémoptysie > 0,5 cuillère à thé (2,5 mL) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ; c. tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Tumeur envahissant l'un des principaux vaisseaux sanguins au moment de l'inscription à l'étude.
• Preuve de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (GI) (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou toute preuve de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib, ou le sujet présentant des preuves radiographiques de lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s); ou sujets avec une tumeur envahissant ou enveloppant des vaisseaux sanguins majeurs.
• Maladie concomitante ou récente non maîtrisée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes : a. Troubles cardiovasculaires, y compris i. insuffisance cardiaque congestive (ICC) : classe III (modérée) ou classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage ii. hypertension concomitante non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude iii. tout antécédent de syndrome du QT long congénital ou iv. l'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude : angine de poitrine instable, arythmies cardiaques cliniquement significatives, accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT] ou autre événement ischémique) dans les 90 jours suivant la première dose du traitement à l'étude , infarctus du myocarde, événement thromboembolique cliniquement significatif dans les 42 jours suivant la randomisation nécessitant une anticoagulation thérapeutique.
• (Remarque : les sujets avec un filtre veineux (par ex. filtre de veine cave) ne sont pas éligibles pour cette étude) b. troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment : i. l'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude : tumeur intra-abdominale/métastases envahissant la muqueuse gastro-intestinale, ulcère peptique actif ; les patients doivent être complètement rétablis, une maladie intestinale inflammatoire (y compris la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn), une pancréatite aiguë, une obstruction du canal pancréatique ou du cholédoque, une diverticulite aiguë, une cholécystite aiguë, une angiocholite symptomatique ou une appendicite récente dans le mois suivant la première dose de cabozantinib ; les patients doivent être complètement rétablis de ces conditions, syndrome de malabsorption cliniquement significatif, c. troubles endocriniens, syndrome de Cushing non contrôlé malgré un traitement médical adéquat.
• L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude : fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique, abcès intra-abdominal. Remarque : la résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant de commencer le traitement par cabozantinib, même si l'abcès est survenu plus de 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude. Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) dans les 90 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Autres troubles cliniquement significatifs tels que : i. infection active nécessitant un traitement antibiotique systémique dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ii. plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude iii. antécédents de greffe d'organe iv. hypothyroïdie ou dysfonctionnement thyroïdien concomitant non compensé (hormone stimulant la thyroïde [TSH] supérieure à 10) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude c. chirurgie majeure dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgie mineure dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude avec cicatrisation complète de la plaie au moins 10 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
• Impossible d'avaler des comprimés.
• Un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 millisecondes dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Enceinte ou allaitante.
• Une allergie ou une hypersensibilité préalablement identifiée aux composants de la formulation du traitement à l'étude.
• Incapable ou refusant de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur ou la personne désignée.
• Preuve dans les 2 ans suivant le début du traitement de l'étude d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement systémique, à l'exception du carcinome canalaire du sein in situ, du cancer de la peau non mélanique guéri ou du carcinome cervical in situ guéri.
• Toute autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, aurait rendu le patient inapproprié pour participer à cette étude.