Cabozantinib bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd inoperabel adrenocorticaal carcinoom

Inclusiecriteria:

• Histologische bevestiging van adrenocorticaal carcinoom (ACC) op basis van ofwel: i). Weiss-score van >= 3 bij patiënten die eerder een chirurgische resectie hadden ondergaan OF ii). biopsieresultaten die compatibel zijn met ACC in de context van een klinische setting die zeer suggestief zijn voor ACC (bijniermassa > 4 cm die omliggende organen binnendringt of geassocieerd is met metastasen op afstand).
• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor chirurgie met curatieve intentie met meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 zoals bepaald door de onderzoeker op basis van een beoordeling van alle bekende ziekteplaatsen door middel van computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van borst/buik/bekken binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib. Bij patiënten met intraveneuze (IV) contrastallergie of borderline nierfunctie kan CT zonder IV-contrast of 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) positronemissietomografie (PET) CT worden gebruikt zoals klinisch geïndiceerd.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2.
• Herstel tot baseline of =< graad 1 CTCAE v.4.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen (AE's) klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 zonder ondersteuning van koloniestimulerende factor (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib).
• Bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib).
• Hemoglobine >= 9 g/dl (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib).
• Bilirubine =< 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN). Voor proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert, bilirubine =< 3,0 mg/dl (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib).
• Serumalbumine >= 2,8 g/dl (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib).
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) >= 50 ml/min. Voor een schatting van de creatinineklaring moet de vergelijking van Cockcroft en Gault worden gebruikt (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib).
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib).
• Lipase =< 2,0 x de bovengrens van normaal en geen radiologisch of klinisch bewijs van pancreatitis (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib).
• Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) =< 1 (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib).
• Serumfosfor >= 2,5 mg/dl (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib).
• Calcium >= 8 mg/dL (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib).
• Magnesium >= 1,2 mg/dL (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib).
• Kalium >= 3,0 meq/L (verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib).
• In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en het document voor geïnformeerde toestemming te hebben ondertekend.
• Seksueel actieve patiënten (mannen en vrouwen) moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde barrièremethoden voor anticonceptie te gebruiken (bijv. mannen- of vrouwencondoom) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en), zelfs als er ook orale anticonceptiva worden gebruikt. Alle seksueel actieve proefpersonen met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben. Onder vrouwen in de vruchtbare leeftijd vallen vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn. Postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe >= 12 opeenvolgende maanden. Opmerking: vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe hebben, worden nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, onderdrukking van de eierstokken of enige andere omkeerbare reden.

Uitsluitingscriteria:

• Cytotoxische chemotherapie, bestralingstherapie of gerichte therapie (inclusief cytotoxische chemotherapie in onderzoek) of biologische agentia (bijv. cytokines of antilichamen) ontvangen binnen 28 dagen na inschrijving in het onderzoek.
• Voor patiënten die mitotaan kregen binnen 6 maanden na toestemming, moet mitotaan ten minste 28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving zijn gestopt EN een mitotaanserumspiegel van < 2 mg/l hebben.
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib of andere cMET-remmers.
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment dat de studiebehandeling start.
• De proefpersoon is niet hersteld tot baseline of CTCAE =< graad 1 van toxiciteit als gevolg van alle eerdere therapieën behalve alopecia en andere niet-klinisch significante bijwerkingen.
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test >= 1,3 x de laboratorium-ULN binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Gelijktijdige antistolling met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers), bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel) of therapeutische doses laagmoleculaire heparines (LMWH). Lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) en lage dosis LMWH zijn toegestaan. Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij proefpersonen die een stabiele dosis LMWH hebben gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor.
• Ernstig en ongecontroleerd Cushing-syndroom ondanks medische behandeling (bijv. systolische bloeddruk > 160 mmHg of hyperglykemie met nuchtere glucose boven 300 mg/dL).
• Het gebruik van sterke CYP3A4-remmers (met uitzondering van ketoconazol).
• De proefpersoon heeft een van de volgende dingen meegemaakt: a. klinisch significante gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; b. bloedspuwing >= 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; c. alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Tumor die een groot bloedvat binnendringt op het moment van inschrijving voor de studie.
• Bewijs van een tumor die het maagdarmkanaal (GI) (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus) is binnengedrongen, of enig bewijs van endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib, of de proefpersoon met radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s); of proefpersonen met een tumor die grote bloedvaten binnendringt of omhult.
• Ongecontroleerde, significante gelijktijdige of recente ziekte, inclusief maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen: Cardiovasculaire aandoeningen waaronder i. congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (matig) of klasse IV (ernstig) op het moment van screening ii. gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch, of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling iii. een voorgeschiedenis van congenitaal lang-QT-syndroom of iv. een van de volgende symptomen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling: instabiele angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen, beroerte (inclusief transient ischaemic attack [TIA] of andere ischemische gebeurtenis) binnen 90 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling , myocardinfarct, klinisch significante trombo-embolische gebeurtenis binnen 42 dagen na randomisatie die therapeutische antistolling vereist.
• (Opmerking: proefpersonen met een veneus filter (bijv. vena cava filter) komen niet in aanmerking voor dit onderzoek) b. gastro-intestinale stoornissen, met name die welke gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder: i. een van de volgende symptomen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling: intra-abdominale tumor/metastasen die het maag-darmslijmvlies binnendringen, actieve maagzweer; patiënten moeten volledig hersteld zijn, inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), acute pancreatitis, obstructie van de ductus pancreaticus of galwegen, acute diverticulitis, acute cholecystitis, symptomatische cholangitis of recente appendicitis binnen 1 maand na de eerste dosis cabozantinib; patiënten moeten volledig hersteld zijn van deze aandoeningen, klinisch significant malabsorptiesyndroom, c. endocriene stoornissen, ongecontroleerd syndroom van Cushing ondanks adequate medische therapie.
• Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling: abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of obstructie van de maaguitgang, intra-abdominaal abces. Opmerking: volledige verdwijning van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces meer dan 6 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is opgetreden. Andere aandoeningen die verband houden met een hoog risico op fistelvorming, waaronder plaatsing van een percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde binnen 90 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie.
• Andere klinisch significante aandoeningen zoals: i. actieve infectie die systemische antibioticabehandeling vereist binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling ii. ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling iii. geschiedenis van orgaantransplantatie iv. gelijktijdige niet-gecompenseerde hypothyreoïdie of schildklierdisfunctie (schildklierstimulerend hormoon [TSH] hoger dan 10) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling vs. grote operatie binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling hebben plaatsgevonden. Kleine chirurgische ingrepen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling met volledige wondgenezing ten minste 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
• Kan geen tabletten slikken.
• Een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 milliseconden binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Zwanger of borstvoeding.
• Een eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformulering.
• Niet in staat of niet bereid om zich aan het onderzoeksprotocol te houden of volledig samen te werken met de onderzoeker of aangewezen persoon.
• Bewijs binnen 2 jaar na aanvang van de studiebehandeling van een andere maligniteit die systemische behandeling vereiste, behalve voor ductaal carcinoom in situ van de borst, genezen niet-melanoom huidkanker of genezen in situ cervicaal carcinoom.
• Elke andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou hebben gemaakt voor deelname aan dit onderzoek.