Kabozantynib w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym rakiem kory nadnerczy miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne potwierdzenie raka kory nadnerczy (ACC) na podstawie: i). Wynik Weissa >= 3 u pacjentów po wcześniejszej resekcji chirurgicznej LUB ii). wyniki biopsji zgodne z ACC w kontekście warunków klinicznych wysoce sugerujących ACC (masa nadnerczy > 4 cm naciekająca otaczające narządy lub związana z odległymi przerzutami).
• Miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba niekwalifikująca się do operacji z zamiarem wyleczenia z mierzalną chorobą zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, jak określono przez badacza na podstawie oceny wszystkich znanych ognisk chorobowych za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego obrazowanie (MRI) klatki piersiowej/brzucha/miednicy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu. U pacjentów z alergią na kontrast dożylny (IV) lub graniczną czynnością nerek można zastosować tomografię komputerową bez kontrastu dożylnego lub pozytonową tomografię emisyjną (PET) 18F-fluorodeoksyglukozy (18F-FDG) zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Powrót do stanu wyjściowego lub =< stopnia 1. CTCAE v.4.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane (AE) są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mm^3 bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii (uzyskana w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu).
• Płytki >= 100 000/mm^3 (uzyskane w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu).
• Hemoglobina >= 9 g/dl (oznaczona w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu).
• Bilirubina =< 1,5 x górna granica normy (GGN). U pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gilberta stężenie bilirubiny = < 3,0 mg/dl (oznaczone w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu).
• Albumina w surowicy >= 2,8 g/dl (oznaczona w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu).
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) >= 50 ml/min. Do oszacowania klirensu kreatyniny należy posłużyć się równaniem Cockcrofta i Gaulta (uzyskanym w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu).
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) = < 3,0 x GGN (oznaczone w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu).
• Lipaza =< 2,0 x górna granica normy i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki (uzyskanych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu).
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1 (oznaczony w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu).
• Fosfor w surowicy >= 2,5 mg/dl (oznaczony w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu).
• Wapń >= 8 mg/dl (uzyskany w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu).
• Magnez >= 1,2 mg/dl (otrzymany w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu).
• Potas >= 3,0 meq/l (uzyskany w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu).
• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody.
• Pacjenci aktywni seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych mechanicznych metod antykoncepcji (np. męskiej lub żeńskiej prezerwatywy) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków), nawet jeśli stosowane są również doustne środki antykoncepcyjne. Wszystkie osoby aktywne seksualnie w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody barierowej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie zostały poddane skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie. Postmenopauzę definiuje się jako brak miesiączki >= 12 kolejnych miesięcy. Uwaga: kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, supresją jajników lub jakimkolwiek innym odwracalnym powodem.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymali chemioterapię cytotoksyczną, radioterapię lub terapię celowaną (w tym eksperymentalną chemioterapię cytotoksyczną) lub środki biologiczne (np. cytokiny lub przeciwciała) w ciągu 28 dni od włączenia do badania.
• W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali mitotan w ciągu 6 miesięcy od wyrażenia zgody, mitotan należy odstawić co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania ORAZ aby poziom mitotanu w surowicy wynosił < 2 mg/l.
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub innymi inhibitorami cMET.
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Pacjent nie powrócił do stanu początkowego lub CTCAE =< stopień 1 od toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych.
• Czas protrombinowy (PT)/ międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) >= 1,3 x laboratoryjna górna granica normy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny i czynnika Xa), inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel) lub terapeutycznymi dawkami heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). Dozwolone jest stosowanie małych dawek aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi) oraz małych dawek LMWH. Antykoagulacja terapeutycznymi dawkami LMWH jest dozwolona u pacjentów, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub guzem.
• Ciężki i niekontrolowany zespół Cushinga pomimo postępowania medycznego (np. skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg lub hiperglikemia z glukozą na czczo powyżej 300 mg/dl).
• Stosowanie silnego inhibitora CYP3A4 (z wyjątkiem ketokonazolu).
• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych: a. klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; b. krwioplucie >= 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku; c. wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Guz naciekający jakiekolwiek większe naczynie krwionośne w momencie włączenia do badania.
• Nowotwór naciekający przewód pokarmowy (przełyk, żołądek, jelito cienkie lub grube, odbytnicę lub odbyt) lub guz wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu lub pacjent z radiologicznie potwierdzoną kawitujące zmiany w płucach; lub pacjentów z nowotworem naciekającym lub otaczającym jakiekolwiek główne naczynia krwionośne.
• Niekontrolowana, istotna współistniejąca lub niedawno przebyta choroba, w tym między innymi następujące stany: a. Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym i. zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego ii. współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku iii. jakakolwiek historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT lub iv. którykolwiek z poniższych objawów w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku: niestabilna dusznica bolesna, klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca, udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA] lub inny incydent niedokrwienny) w ciągu 90 dni od pierwszej dawki badanego leku , zawał mięśnia sercowego, klinicznie istotne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 42 dni od randomizacji wymagające terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego.
• (Uwaga: osoby z filtrem żylnym (np. filtr żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania) b. zaburzenia żołądkowo-jelitowe, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym: którykolwiek z poniższych objawów w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: guz/przerzuty w jamie brzusznej naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa żołądka; pacjenci muszą być całkowicie wyleczeni, choroba zapalna jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), ostre zapalenie trzustki, niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego, ostre zapalenie uchyłków, ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub niedawne zapalenie wyrostka robaczkowego w ciągu 1 miesiąca od podania pierwszej dawki kabozantynibu; pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć z tych stanów, klinicznie istotny zespół złego wchłaniania, c. zaburzenia endokrynologiczne, niekontrolowany zespół Cushinga pomimo adekwatnej terapii zachowawczej.
• którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ujścia żołądka, ropień w jamie brzusznej. Uwaga: przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym umieszczenie rurki przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG) w ciągu 90 dni przed pierwszą dawką badanej terapii.
• Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak: aktywne zakażenie wymagające ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku ii. poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku iii. historia przeszczepu narządu iv. współistniejąca niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy (hormon tyreotropowy [TSH] powyżej 10) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku v. poważna operacja w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku z całkowitym wygojeniem rany co najmniej 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
• Nie można połknąć tabletek.
• Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 milisekund w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Ciąża lub karmienie piersią.
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatu badanego leku.
• Niezdolny lub niechętny do przestrzegania protokołu badania lub pełnej współpracy z badaczem lub wyznaczoną osobą.
• Dowody w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania innego nowotworu wymagającego leczenia ogólnoustrojowego, z wyjątkiem raka przewodowego piersi in situ, wyleczonego nieczerniakowego raka skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy in situ.
• Wszelkie inne poważne ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.