Cabozantinib vid behandling av patienter med lokalt avancerade eller metastaserande icke-resekterbart binjurebarkcarcinom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekräftelse av binjurebarkcarcinom (ACC) baserat på antingen: i). Weiss-poäng >= 3 hos patienter som hade tidigare kirurgisk resektion ELLER ii). biopsiresultat som är kompatibla med ACC i samband med klinisk miljö som mycket tyder på ACC (binjuremassa > 4 cm invaderar omgivande organ eller associeras med avlägsna metastaser).
• Lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom som inte är mottaglig för kirurgi med kurativ avsikt med mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 som fastställts av utredaren baserat på en bedömning av alla kända sjukdomsställen med datortomografi (CT)-skanning eller magnetisk resonans avbildning (MRT) av bröst/buk/bäcken inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib. Hos patienter med intravenös (IV) kontrastallergi eller borderline njurfunktion kan CT utan IV-kontrast eller 18F-fluorodeoxiglukos (18F-FDG) positronemissionstomografi (PET) CT användas som kliniskt indicerat.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2.
• Återhämtning till baslinje eller =< grad 1 CTCAE v.4.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar (AE) är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.
• Förväntad livslängd på minst 3 månader.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3 utan stöd för kolonistimulerande faktor (erhålls inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib).
• Trombocyter >= 100 000/mm^3 (erhållna inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib).
• Hemoglobin >= 9 g/dL (erhållet inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib).
• Bilirubin =< 1,5 x den övre normalgränsen (ULN). För patienter med känd Gilberts sjukdom, bilirubin =< 3,0 mg/dL (erhållet inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib).
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (erhållet inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib).
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min. För uppskattning av kreatininclearance ska Cockcrofts och Gaults ekvation användas (erhållen inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib).
• Alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 3,0 x ULN (erhållet inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib).
• Lipas =< 2,0 x den övre normalgränsen och inga röntgenologiska eller kliniska tecken på pankreatit (erhållits inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib).
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1 (erhållet inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib).
• Serumfosfor >= 2,5 mg/dl (erhållen inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib).
• Kalcium >= 8 mg/dL (erhållen inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib).
• Magnesium >= 1,2 mg/dL (erhållen inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib).
• Kalium >= 3,0 mekv/l (erhållen inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib).
• Kan förstå och följa protokollkraven och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke.
• Sexuellt aktiva patienter (män och kvinnor) måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om orala preventivmedel också används. Alla sexuellt aktiva försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod under studiens gång och under 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening. Kvinnor i fertil ålder inkluderar kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausala. Postmenopaus definieras som amenorré >= 12 månader i följd. Obs: kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, ovarieundertryckning eller någon annan reversibel orsak.

Exklusions kriterier:

• Fick cytotoxisk kemoterapi, strålbehandling eller riktad terapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi för undersökning) eller biologiska medel (t.ex. cytokiner eller antikroppar) inom 28 dagar efter inskrivningen av studien.
• För patienter som fick mitotan inom 6 månader efter samtycke, bör mitotan ha stoppats minst 28 dagar före studieregistrering OCH för att ha en serumnivå av mitotan på < 2 mg/L.
• Tidigare behandling med cabozantinib eller andra cMET-hämmare.
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Berättigade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för studiebehandlingens start.
• Patienten har inte återhämtat sig till baslinjen eller CTCAE =< grad 1 från toxicitet på grund av alla tidigare terapier förutom alopeci och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar.
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombin- och faktor Xa-hämmare), trombocythämmare (t.ex. klopidogrel) eller terapeutiska doser av lågmolekylära hepariner (LMWH). Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos LMWH är tillåtna. Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos försökspersoner som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören.
• Allvarligt och okontrollerat Cushings syndrom trots medicinsk behandling (t.ex. systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller hyperglykemi med fasteglukos över 300 mg/dL).
• Användning av stark CYP3A4-hämmare (med undantag för ketokonazol).
• Försökspersonen har upplevt något av följande: a. kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen; b. hemoptys >= 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen; c. andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen. Tumör som invaderar något större blodkärl vid tidpunkten för studieregistreringen.
• Bevis på tumör som invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib, eller patienten med radiografiska tecken på kaviterande pulmonell lesion(er); eller patienter med tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl.
• Okontrollerad, betydande samtidig eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd: a. Kardiovaskulära sjukdomar inklusive bl.a. Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening ii. samtidig okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BP) > 150 mm Hg systoliskt, eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen iii. någon historia av medfött långt QT-syndrom eller iv. något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen: instabil angina pectoris, kliniskt signifikanta hjärtarytmier, stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA] eller annan ischemisk händelse) inom 90 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen , hjärtinfarkt, kliniskt signifikant tromboembolisk händelse inom 42 dagar efter randomisering som kräver terapeutisk antikoagulering.
• (Obs: försökspersoner med ett venfilter (t.ex. vena cava filter) är inte kvalificerade för denna studie) b. gastrointestinala störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning inklusive: i. något av följande inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen: intraabdominal tumör/metastaser som invaderar GI-slemhinnan, aktiv magsårsjukdom; patienter måste vara helt återställda, inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), akut pankreatit, pankreasgång eller vanlig gallgångsobstruktion, akut divertikulit, akut kolecystit, symptomatisk kolangit eller nyligen appendicit inom 1 månad efter första dosen av cabozantinib; patienter måste vara helt återställda från dessa tillstånd, kliniskt signifikant malabsorptionssyndrom, c. endokrina störningar, okontrollerat Cushings syndrom trots adekvat medicinsk behandling.
• Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen: bukfistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller gastriskt utloppsobstruktion, intraabdominal abscess. Obs: fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om abscessen inträffade mer än 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen. Andra störningar associerade med en hög risk för fistelbildning, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG)-slang inom 90 dagar före den första dosen av studieterapin.
• Andra kliniskt signifikanta störningar såsom: i. aktiv infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen ii. allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen iii. historia av organtransplantation iv. samtidig okompenserad hypotyreos eller sköldkörteldysfunktion (tyreoideastimulerande hormon [TSH] över 10) inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen v. större operation inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före den första dosen av studiebehandlingen. Mindre operation inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen med fullständig sårläkning minst 10 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
• Kan inte svälja tabletter.
• Ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 millisekunder inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen.
• Gravid eller ammar.
• En tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringen.
• Kan eller vill inte följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren eller utsedda.
• Bevis inom 2 år efter starten av studiebehandlingen av en annan malignitet som krävde systemisk behandling förutom för duktalt bröstcancer in situ, botad icke-melanom hudcancer eller botad in situ cervikal karcinom.
• Alla andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som, enligt utredarens bedömning, skulle ha gjort patienten olämplig för inträde i denna studie.