Cabozantinib i behandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk ikke-opererbart binyrebarkkarsinom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftelse av binyrebarkkarsinom (ACC) basert på enten: i). Weiss-score på >= 3 hos pasienter som hadde tidligere kirurgisk reseksjon ELLER ii). biopsiresultater som er kompatible med ACC i sammenheng med kliniske omgivelser som tyder sterkt på ACC (binyremasse > 4 cm som invaderer omkringliggende organer eller assosiert med fjernmetastaser).
• Lokalt avansert eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for kirurgi med kurativ hensikt med målbar sykdom per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 som bestemt av etterforskeren basert på en vurdering av alle kjente sykdomssteder ved hjelp av datastyrt tomografi (CT) skanning eller magnetisk resonans bildediagnostikk (MRI) av bryst/buk/bekken innen 28 dager før første dose av cabozantinib. Hos pasienter med intravenøs (IV) kontrastallergi eller borderline nyrefunksjon, kan CT uten IV kontrast eller 18F-fluordeoksyglukose (18F-FDG) positronemisjonstomografi (PET) CT brukes som klinisk indisert.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2.
• Gjenoppretting til baseline eller =< grad 1 CTCAE v.4.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkninger (AE) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
• Forventet levetid på minst 3 måneder.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 uten støtte for kolonistimulerende faktor (oppnådd innen 28 dager før første dose av cabozantinib).
• Blodplater >= 100 000/mm^3 (oppnådd innen 28 dager før første dose av cabozantinib).
• Hemoglobin >= 9 g/dL (oppnådd innen 28 dager før første dose av cabozantinib).
• Bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN). For personer med kjent Gilberts sykdom, bilirubin =< 3,0 mg/dL (oppnådd innen 28 dager før første dose av cabozantinib).
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (oppnådd innen 28 dager før første dose av cabozantinib).
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min. For estimering av kreatininclearance bør Cockcroft- og Gault-ligningen brukes (oppnådd innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib).
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (ASAT) =< 3,0 x ULN (oppnådd innen 28 dager før første dose av cabozantinib).
• Lipase =< 2,0 x den øvre normalgrensen og ingen røntgenologiske eller kliniske tegn på pankreatitt (oppnådd innen 28 dager før første dose av cabozantinib).
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1 (oppnådd innen 28 dager før første dose av cabozantinib).
• Serumfosfor >= 2,5 mg/dl (oppnådd innen 28 dager før første dose av cabozantinib).
• Kalsium >= 8 mg/dL (oppnådd innen 28 dager før første dose av cabozantinib).
• Magnesium >= 1,2 mg/dL (oppnådd innen 28 dager før første dose av cabozantinib).
• Kalium >= 3,0 mekv/l (oppnådd innen 28 dager før første dose av cabozantinib).
• Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og har signert det informerte samtykkedokumentet.
• Seksuelt aktive pasienter (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f. mannlig eller kvinnelig kondom) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om orale prevensjonsmidler også brukes. Alle seksuelt aktive forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en annen prevensjonsmetode i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er).
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screening. Kvinner i fertil alder inkluderer kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausale. Postmenopause er definert som amenoré >= 12 måneder på rad. Merk: kvinner som har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer anses fortsatt å være i fertil alder hvis amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, anti-østrogener, ovariesuppresjon eller annen reversibel årsak.

Ekskluderingskriterier:

• Mottok cytotoksisk kjemoterapi, strålebehandling eller målrettet terapi (inkludert undersøkelses cytotoksisk kjemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) innen 28 dager etter studieregistrering.
• For pasienter som fikk mitotan innen 6 måneder etter samtykke, bør mitotan ha blitt stoppet minst 28 dager før studieregistrering OG for å ha serumnivå av mitotan på < 2 mg/L.
• Tidligere behandling med cabozantinib eller andre cMET-hemmere.
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose av studiebehandling. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling ved oppstart av studiebehandling.
• Pasienten har ikke kommet seg til baseline eller CTCAE =< grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere terapier unntatt alopecia og andre ikke-klinisk signifikante AE.
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere), blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel) eller terapeutiske doser av lavmolekylære hepariner (LMWH). Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose LMWH er tillatt. Antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos forsøkspersoner som er på en stabil dose av LMWH i minst 6 uker før første dose av studiebehandlingen, og som ikke har hatt noen klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten.
• Alvorlig og ukontrollert Cushings syndrom til tross for medisinsk behandling (f.eks. systolisk blodtrykk > 160 mmHg eller hyperglykemi med fastende glukose over 300 mg/dL).
• Bruk av sterk CYP3A4-hemmer (med unntak av ketokonazol).
• Emnet har opplevd noe av følgende: a. klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen; b. hemoptyse >= 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen; c. andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen. Tumor som invaderer en hvilken som helst større blodåre på tidspunktet for studieregistrering.
• Bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen (øsofagus, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib, eller forsøkspersonen med radiografisk bevis for kaviterende lungelesjon(er); eller personer med svulst som invaderer eller omslutter noen større blodårer.
• Ukontrollert, betydelig samtidig eller nylig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende forhold: a. Kardiovaskulære lidelser inkludert i. kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening ii. samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 150 mm Hg systolisk, eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen iii. noen historie med medfødt lang QT-syndrom eller iv. noe av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen: ustabil angina pectoris, klinisk signifikante hjertearytmier, hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA] eller annen iskemisk hendelse) innen 90 dager etter den første dosen av studiebehandlingen , hjerteinfarkt, klinisk signifikant tromboembolisk hendelse innen 42 dager etter randomisering som krever terapeutisk antikoagulasjon.
• (Merk: forsøkspersoner med et venefilter (f.eks. vena cava filter) er ikke kvalifisert for denne studien) b. gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert: i. noe av følgende innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen: intraabdominal tumor/metastaser som invaderer GI-slimhinnen, aktiv magesårsykdom; pasienter må være fullstendig restituerte, inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), akutt pankreatitt, pankreasgang eller vanlig gallegangobstruksjon, akutt divertikulitt, akutt kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller nylig blindtarmbetennelse innen 1 måned etter første dose av cabozantinib; pasienter må være fullstendig restituert fra disse tilstandene, klinisk signifikant malabsorpsjonssyndrom, c. endokrine lidelser, ukontrollert Cushings syndrom til tross for adekvat medisinsk behandling.
• Enhver av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen: abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon, intraabdominal abscess. Merk: fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto mer enn 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen. Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør innen 90 dager før første dose av studieterapi.
• Andre klinisk signifikante lidelser som: i. aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen ii. alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose av studiebehandling iii. historie med organtransplantasjon iv. samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbruskdysfunksjon (thyroidstimulerende hormon [TSH] over 10) innen 28 dager før første dose av studiebehandling v. større operasjon innen 12 uker før første dose av studiebehandling. Fullstendig sårtilheling fra større operasjon må ha skjedd 1 måned før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjon innen 28 dager før første dose av studiebehandling med fullstendig sårheling minst 10 dager før første dose studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• Kan ikke svelge tabletter.
• Et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 millisekunder innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Gravid eller ammende.
• En tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringen.
• Ikke i stand til eller villige til å følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med etterforskeren eller utpekt.
• Bevis innen 2 år etter start av studiebehandling av en annen malignitet som krevde systemisk behandling bortsett fra brystduktal karsinom in situ, kurert ikke-melanom hudkreft eller kurert in situ cervical carcinoma.
• Enhver annen alvorlig akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens vurdering, ville ha gjort pasienten uegnet for å delta i denne studien.