Cabozantinib nel trattamento di pazienti con carcinoma adrenocorticale non resecabile localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica di carcinoma surrenalico (ACC) basata su: i). Punteggio di Weiss >= 3 in pazienti sottoposti a precedente resezione chirurgica OPPURE ii). risultati della biopsia compatibili con ACC nel contesto di un contesto clinico altamente suggestivo di ACC (massa surrenale > 4 cm che invade gli organi circostanti o associata a metastasi a distanza).
• Malattia localmente avanzata o metastatica non suscettibile di intervento chirurgico con intento curativo con malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 come determinato dallo sperimentatore sulla base di una valutazione di tutti i siti noti della malattia mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica imaging (MRI) di torace/addome/bacino entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib. Nei pazienti con allergia al mezzo di contrasto per via endovenosa (IV) o funzionalità renale borderline, la TC senza mezzo di contrasto EV o la TC con tomografia a emissione di positroni (18F-FDG) possono essere utilizzate come clinicamente indicato.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
• Recupero al basale o =< grado 1 CTCAE v.4.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi (AE) non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 senza supporto del fattore stimolante le colonie (ottenuto entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib).
• Piastrine >= 100.000/mm^3 (ottenuto entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib).
• Emoglobina >= 9 g/dL (ottenuta entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib).
• Bilirubina = < 1,5 x il limite superiore della norma (ULN). Per i soggetti con malattia di Gilbert nota, bilirubina =< 3,0 mg/dL (ottenuta entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib).
• Albumina sierica >= 2,8 g/dl (ottenuta entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib).
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) >= 50 mL/min. Per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault (ottenuta entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib).
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 3,0 x ULN (ottenuto entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib).
• Lipasi = < 2,0 x il limite superiore del normale e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite (ottenuta entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib).
• Rapporto proteine/creatinina urinaria (UPCR) =< 1 (ottenuto entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib).
• Fosforo sierico >= 2,5 mg/dl (ottenuto entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib).
• Calcio >= 8 mg/dL (ottenuto entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib).
• Magnesio >= 1,2 mg/dL (ottenuto entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib).
• Potassio >= 3,0 meq/L (ottenuto entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib).
• Capace di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.
• I pazienti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se vengono utilizzati anche contraccettivi orali. Tutti i soggetti sessualmente attivi con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening. Le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa. La postmenopausa è definita come amenorrea >= 12 mesi consecutivi. Nota: le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altra ragione reversibile.

Criteri di esclusione:

• - Ha ricevuto chemioterapia citotossica, radioterapia o terapia mirata (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. Citochine o anticorpi) entro 28 giorni dall'arruolamento nello studio.
• Per i pazienti che hanno ricevuto il mitotano entro 6 mesi dal consenso, il mitotano avrebbe dovuto essere interrotto almeno 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio E avere un livello sierico di mitotano < 2 mg/L.
• Precedente trattamento con cabozantinib o altri inibitori cMET.
• - Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'inizio del trattamento in studio.
• Il soggetto non si è ripreso al basale o CTCAE = < grado 1 dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti, ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi avversi non clinicamente significativi.
• Test del tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) o del tempo di tromboplastina parziale (PTT) >= 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Anticoagulanti concomitanti con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa), inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel) o dosi terapeutiche di eparine a basso peso molecolare (LMWH). Sono consentite l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) e l'LMWH a basso dosaggio. L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore.
• Sindrome di Cushing grave e incontrollata nonostante la gestione medica (per es., pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o iperglicemia con glicemia a digiuno superiore a 300 mg/dL).
• L'uso di un forte inibitore del CYP3A4 (ad eccezione del ketoconazolo).
• Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni: a. sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio; b. emottisi >= 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio; c. qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Tumore che invade qualsiasi vaso sanguigno principale al momento dell'arruolamento nello studio.
• Evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (GI) (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano), o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib, o il soggetto con evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti; o soggetti con tumore che invade o avvolge i principali vasi sanguigni.
• Malattia incontrollata, significativa concomitante o recente, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni: a. Patologie cardiovascolari tra cui i. insufficienza cardiaca congestizia (CHF): classe New York Heart Association (NYHA) III (moderata) o classe IV (grave) al momento dello screening ii. concomitante ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio iii. qualsiasi storia di sindrome del QT lungo congenita o iv. uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio: angina pectoris instabile, aritmie cardiache clinicamente significative, ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA] o altro evento ischemico) entro 90 giorni dalla prima dose del trattamento in studio , infarto del miocardio, evento tromboembolico clinicamente significativo entro 42 giorni dalla randomizzazione che richiedeva terapia anticoagulante.
• (Nota: soggetti con filtro venoso (es. filtro della vena cava) non sono eleggibili per questo studio) b. disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui: i. uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio: tumore intra-addominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale, ulcera peptica attiva; i pazienti devono essere completamente guariti, malattia infiammatoria intestinale (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), pancreatite acuta, ostruzione del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, diverticolite acuta, colecistite acuta, colangite sintomatica o appendicite recente entro 1 mese dalla prima dose di cabozantinib; i pazienti devono essere completamente guariti da queste condizioni, sindrome da malassorbimento clinicamente significativa, c. disturbi endocrini, sindrome di Cushing incontrollata nonostante un'adeguata terapia medica.
• - Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio: fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico, ascesso intra-addominale. Nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole, incluso il posizionamento del tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) entro 90 giorni prima della prima dose della terapia in studio.
• Altri disturbi clinicamente significativi come: i. infezione attiva che richieda un trattamento antibiotico sistemico entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio ii. ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio iii. storia di trapianto d'organo iv. concomitante ipotiroidismo non compensato o disfunzione tiroidea (ormone stimolante la tiroide [TSH] superiore a 10) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio v. chirurgia maggiore entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio. Chirurgia minore entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio con guarigione completa della ferita almeno 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
• Incapace di deglutire le compresse.
• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 millisecondi entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Incinta o allattamento.
• Un'allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti della formulazione del trattamento in studio.
• Incapace o riluttante a rispettare il protocollo dello studio o cooperare pienamente con lo sperimentatore o il designato.
• - Evidenza entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio di un altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico ad eccezione del carcinoma duttale mammario in situ, carcinoma cutaneo non melanoma curato o carcinoma cervicale in situ curato.
• Qualsiasi altra grave condizione medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, avrebbe reso il paziente inadatto per l'ingresso in questo studio.