Cabozantinib no tratamento de pacientes com carcinoma adrenocortical irressecável localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica de carcinoma adrenocortical (ACC) com base em: i). Pontuação de Weiss >= 3 em pacientes que tiveram ressecção cirúrgica anterior OU ii). resultados de biópsia compatíveis com ACC no contexto de quadro clínico altamente sugestivo de ACC (massa adrenal > 4 cm invadindo órgãos circundantes ou associada a metástases à distância).
• Doença localmente avançada ou metastática não passível de cirurgia com intenção curativa com doença mensurável por Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 conforme determinado pelo investigador com base em uma avaliação de todos os locais de doença conhecidos por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética imagiologia (RM) do tórax/abdómen/pelve 28 dias antes da primeira dose de cabozantinib. Em pacientes com alergia ao contraste intravenoso (IV) ou função renal limítrofe, TC sem contraste IV ou 18F-fluorodesoxiglicose (18F-FDG) tomografia por emissão de pósitrons (PET) pode ser usada conforme indicação clínica.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Recuperação da linha de base ou =< grau 1 CTCAE v.4.0 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que eventos adversos (EAs) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 sem suporte de fator estimulador de colônias (obtida 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe).
• Plaquetas >= 100.000/mm^3 (obtidas até 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe).
• Hemoglobina >= 9 g/dL (obtida até 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe).
• Bilirrubina =< 1,5 x o limite superior do normal (LSN). Para indivíduos com doença de Gilbert conhecida, bilirrubina =< 3,0 mg/dL (obtida até 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe).
• Albumina sérica >= 2,8 g/dl (obtida até 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe).
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) >= 50 mL/min. Para estimativa do clearance de creatinina, deve ser utilizada a equação de Cockcroft e Gault (obtida até 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe).
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 3,0 x LSN (obtido 28 dias antes da primeira dose de cabozantinib).
• Lipase =< 2,0 x o limite superior do normal e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite (obtida até 28 dias antes da primeira dose de cabozantinib).
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1 (obtida até 28 dias antes da primeira dose de cabozantinib).
• Fósforo sérico >= 2,5 mg/dl (obtido até 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe).
• Cálcio >= 8 mg/dL (obtido até 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe).
• Magnésio >= 1,2 mg/dL (obtido até 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe).
• Potássio >= 3,0 meq/L (obtido até 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe).
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e assinou o documento de consentimento informado.
• Pacientes sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira medicamente aceitos (p. preservativo masculino ou feminino) durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo que também sejam usados ​​contraceptivos orais. Todos os indivíduos sexualmente ativos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem. Mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como amenorreia >= 12 meses consecutivos. Nota: as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outro motivo reversível.

Critério de exclusão:

• Recebeu quimioterapia citotóxica, radioterapia ou terapia direcionada (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) dentro de 28 dias após a inscrição no estudo.
• Para pacientes que receberam mitotano dentro de 6 meses após o consentimento, o mitotano deveria ter sido interrompido pelo menos 28 dias antes da inscrição no estudo E ter nível sérico de mitotano < 2 mg/L.
• Tratamento prévio com cabozantinibe ou outros inibidores de cMET.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento do início do tratamento do estudo.
• O sujeito não se recuperou da linha de base ou CTCAE = < grau 1 da toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia e outros EAs não clinicamente significativos.
• Teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x LSN laboratorial dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa), inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel) ou doses terapêuticas de heparinas de baixo peso molecular (HBPM). Aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e HBPM em baixa dose são permitidas. A anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH é permitida em indivíduos que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor.
• Síndrome de Cushing grave e descontrolada apesar do tratamento médico (por exemplo, pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou hiperglicemia com glicemia de jejum acima de 300 mg/dL).
• O uso de inibidor forte do CYP3A4 (com exceção do cetoconazol).
• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes: a. sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo; b. hemoptise >= 0,5 colher de chá (2,5 mL) de sangue vermelho dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo; c. quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tumor invadindo qualquer vaso sanguíneo importante no momento da inscrição no estudo.
• Evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal (GI) (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe, ou o indivíduo com evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s); ou indivíduos com tumores invadindo ou envolvendo quaisquer vasos sanguíneos principais.
• Doença concomitante ou recente não controlada, significativa, incluindo, entre outras, as seguintes condições: a. Distúrbios cardiovasculares, incluindo i. insuficiência cardíaca congestiva (CHF): New York Heart Association (NYHA) classe III (moderada) ou classe IV (grave) no momento da triagem ii. hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica, ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo iii. qualquer história de síndrome do QT longo congênito ou iv. qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo: angina pectoris instável, arritmias cardíacas clinicamente significativas, acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT] ou outro evento isquêmico) dentro de 90 dias da primeira dose do tratamento do estudo , infarto do miocárdio, evento tromboembólico clinicamente significativo dentro de 42 dias após a randomização requerendo anticoagulação terapêutica.
• (Nota: indivíduos com filtro venoso (ex. filtro de veia cava) não são elegíveis para este estudo) b. distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo: i. qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo: tumor intra-abdominal/metástases invadindo a mucosa GI, úlcera péptica ativa; os pacientes devem estar completamente recuperados, doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), pancreatite aguda, obstrução do ducto pancreático ou do ducto biliar comum, diverticulite aguda, colecistite aguda, colangite sintomática ou apendicite recente dentro de 1 mês da primeira dose de cabozantinibe; os pacientes devem estar completamente recuperados dessas condições, síndrome de má absorção clinicamente significativa, c. distúrbios endócrinos, síndrome de Cushing descontrolada apesar da terapia médica adequada.
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo: fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica, abscesso intra-abdominal. Observação: a resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido mais de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) dentro de 90 dias antes da primeira dose da terapia do estudo.
• Outros distúrbios clinicamente significativos, tais como: i. infecção ativa requerendo tratamento antibiótico sistêmico dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ii. ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo iii. história de transplante de órgãos iv. hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide (hormônio estimulante da tireoide [TSH] acima de 10) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo v. cirurgia de grande porte dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequena cirurgia dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo com cicatrização completa da ferida pelo menos 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
• Incapaz de engolir comprimidos.
• Um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 milissegundos dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Grávida ou amamentando.
• Uma alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes da formulação do tratamento em estudo.
• Incapaz ou relutante em cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada.
• Evidência dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo de outra malignidade que exigiu tratamento sistêmico, exceto para carcinoma ductal de mama in situ, câncer de pele não melanoma curado ou carcinoma cervical in situ curado.
• Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, no julgamento do investigador, tornasse o paciente inadequado para entrar neste estudo.