Cabozantinib bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht resezierbarem Nebennierenrindenkarzinom

Einschlusskriterien:

• Histologische Bestätigung eines Nebennierenrindenkarzinoms (ACC) basierend auf entweder: i). Weiss-Score von >= 3 bei Patienten mit früherer chirurgischer Resektion ODER ii). Biopsieergebnisse, die mit ACC kompatibel sind, im Kontext eines klinischen Umfelds, das stark auf ACC hindeutet (Nebennierenmasse > 4 cm, die in umgebende Organe eindringt oder mit Fernmetastasen assoziiert ist).
• Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer Operation mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist, mit messbarer Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, wie vom Prüfarzt basierend auf einer Bewertung aller bekannten Krankheitsstellen durch Computertomographie (CT)-Scan oder Magnetresonanz bestimmt Bildgebung (MRT) von Brust/Abdomen/Becken innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib. Bei Patienten mit intravenöser (IV) Kontrastmittelallergie oder eingeschränkter Nierenfunktion kann je nach klinischer Indikation eine CT ohne IV-Kontrast oder 18F-Fluordeoxyglukose (18F-FDG)-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-CT verwendet werden.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
• Erholung auf den Ausgangswert oder =< Grad 1 CTCAE v.4.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, unerwünschte Ereignisse (AEs) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 ohne Unterstützung des Kolonie-stimulierenden Faktors (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib).
• Thrombozyten >= 100.000/mm^3 (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib).
• Hämoglobin >= 9 g/dl (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib).
• Bilirubin = < 1,5 x die obere Normgrenze (ULN). Bei Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, Bilirubin = < 3,0 mg/dl (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib).
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib).
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 ml/min. Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib erhalten).
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3,0 x ULN (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Cabozantinib-Dosis).
• Lipase = < 2,0 x die obere Normgrenze und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf eine Pankreatitis (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Cabozantinib-Dosis).
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1 (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib).
• Serumphosphat >= 2,5 mg/dl (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Cabozantinib-Dosis).
• Calcium >= 8 mg/dl (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib).
• Magnesium >= 1,2 mg/dl (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib).
• Kalium >= 3,0 meq/l (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib).
• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat die Einverständniserklärung unterzeichnet.
• Sexuell aktive Patienten (Männer und Frauen) müssen der Anwendung medizinisch anerkannter Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. männliches oder weibliches Kondom) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en), selbst wenn auch orale Kontrazeptiva verwendet werden. Alle sexuell aktiven Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während des Studienverlaufs und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente anzuwenden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter schließen Frauen mit Menarche ein, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind. Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate. Hinweis: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist.

Ausschlusskriterien:

• Erhaltene zytotoxische Chemotherapie, Strahlentherapie oder zielgerichtete Therapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschreibung.
• Bei Patienten, die Mitotan innerhalb von 6 Monaten nach Einwilligung erhalten haben, sollte Mitotan mindestens 28 Tage vor Aufnahme in die Studie abgesetzt worden sein UND einen Mitotan-Serumspiegel von < 2 mg/l aufweisen.
• Vorbehandlung mit Cabozantinib oder anderen cMET-Inhibitoren.
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.
• Der Proband hat sich von der Toxizität aufgrund aller vorherigen Therapien, außer Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten UE, nicht bis zum Ausgangswert oder CTCAE = < Grad 1 erholt.
• Test der Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) >= 1,3 x ULN des Labors innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren), Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel) oder therapeutische Dosen von niedermolekularen Heparinen (LMWH). Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertes LMWH sind erlaubt. Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis von LMWH erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten.
• Schweres und unkontrolliertes Cushing-Syndrom trotz medizinischer Behandlung (z. B. systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder Hyperglykämie mit Nüchternglukose über 300 mg/dL).
• Die Verwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (mit Ausnahme von Ketoconazol).
• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht: a. klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; b. Hämoptyse >= 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotes Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; c. alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Tumor, der zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung in ein größeres Blutgefäß eindringt.
• Nachweis eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt (Ösophagus, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Nachweis eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib, oder der Patient mit radiologischem Nachweis von kavitierende Lungenläsion(en); oder Subjekte mit einem Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt.
• Unkontrollierte, signifikante gleichzeitige oder kürzlich aufgetretene Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände: a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich i. dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (moderat) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings ii. gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments iii. jegliche Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder iv. eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA] oder eines anderen ischämischen Ereignisses) innerhalb von 90 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments , Myokardinfarkt, klinisch signifikantes thromboembolisches Ereignis innerhalb von 42 Tagen nach Randomisierung, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert.
• (Hinweis: Probanden mit einem venösen Filter (z. Hohlvenenfilter) sind für diese Studie nicht geeignet) b. Magen-Darm-Erkrankungen, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich: i. eines der folgenden innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die GI-Schleimhaut eindringen, aktive peptische Ulkuskrankheit; Patienten müssen vollständig genesen sein, entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), akute Pankreatitis, Verstopfung des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs, akute Divertikulitis, akute Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder kürzlich aufgetretene Appendizitis innerhalb von 1 Monat nach der ersten Gabe von Cabozantinib; Patienten müssen vollständig von diesen Zuständen genesen sein, klinisch signifikantes Malabsorptionssyndrom, c. endokrine Störungen, unkontrolliertes Cushing-Syndrom trotz adäquater medikamentöser Therapie.
• Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss, intraabdomineller Abszess. Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist. Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung einhergehen, einschließlich perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG)-Sonde innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie.
• Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie: i. aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische antibiotische Behandlung erfordert ii. schwere nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung iii. Geschichte der Organtransplantation iv. gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung (Schilddrüsen-stimulierendes Hormon [TSH] über 10) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments v. größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stattgefunden haben. Kleinere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit vollständiger Wundheilung mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Kann Tabletten nicht schlucken.
• Ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 Millisekunden innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Schwanger oder stillend.
• Eine zuvor identifizierte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierung.
• Unfähig oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zusammenzuarbeiten.
• Nachweis innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung einer anderen Malignität, die eine systemische Behandlung erforderte, mit Ausnahme von Duktalkarzinom der Brust in situ, geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder geheiltem Zervixkarzinom in situ.
• Jede andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet gemacht hätte.