A fulvesztrant és a palbociklib kopanlisibbal vagy anélkül a hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, IV. stádiumú emlőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt ösztrogénreceptor (ER) és/vagy progeszteronreceptor (PR) pozitív, HER2-negatív vagy nem amplifikált, IV. stádiumú emlőrákban kell szenvedniük, mérhető vagy nem mérhető betegséggel; Az ER/PR pozitivitás legalább 1%-os pozitív vagy legalább 3-as Allred-pontszámként definiálható
• Minden betegnek bele kell egyeznie, hogy archivált daganatanyagot biztosít a kutatáshoz, és bele kell egyeznie a kutatási tumorbiopsziába a kezelés előtt, ha könnyen hozzáférhető elváltozások jelennek meg (a kezelőorvos megítélése szerint); csak csontos betegségben szenvedő betegek, vagy könnyen hozzáférhető léziókkal nem rendelkező betegek esetében az alapkutatási biopsziához, archív tumoranyag rendelkezésre állása (2 x 4-5 mikronos metszetű festetlen tárgylemez, plusz 15-20 x 10 mikronos metszetű festetlen tárgylemez vagy tumorban gazdag blokk ).
• Legfeljebb 1 korábbi kemoterápia metasztatikus környezetben; az endokrin terápia korábbi vonalaira nincs korlátozás; (A vizsgálat biztonságos bevezető részébe bevont betegek esetében megengedett a korábbi fulvesztrant, CDK4/6 inhibitor és everolimusz)

• A vizsgálat randomizált II. fázisú részébe bevont betegek esetében a metasztatikus környezetben igazolt, korábbi endokrin terápiával szembeni rezisztencia szükséges; ez a következőképpen van meghatározva:

  • Előrehaladott endokrin terápia metasztatikus környezetben ill
  • Kiújult az adjuváns endokrin terápia ill
  • Az adjuváns endokrin terápia befejezését követő 12 hónapon belül kiújult ill
  • Ha adjuváns CDK4/6 gátlót kapott, legalább 2 évvel az adjuváns CDK4/6 gátló befejezése után kiújult
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 3 hétig vagy a gyógyszer 5 felezési idejéig tartó kiürülés a korábbi szisztémás rákellenes kezelésből; legalább 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt el kell távolítani a korábbi sugárkezelést
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL, legfeljebb 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt összegyűjtve
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt legfeljebb 7 nappal gyűjtött vérlemezkék >= 75 000/mcL
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl, amelyet legfeljebb 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt gyűjtöttek össze
• Összes bilirubin = < 1,5 x a normál intézményi felső határ (=< 3 x a normál intézményi felső határ Gilbert-szindrómás betegeknél) gyűjtése legfeljebb 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (=< 5-szöröse a normál intézményi felső határának a betegeknél májérintettséggel) legfeljebb 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt gyűjtötték össze
• Glomeruláris szűrési sebesség >= 40 ml/perc/1,73 m^2 a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) rövidített képlet szerint, legfeljebb 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt gyűjtve.
• Lipáz = < 1,5 x ULN, legfeljebb 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt begyűjtve
• Nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) = < 1,5 x ULN, legfeljebb 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Glikozilált hemoglobin (HbA1c) =< 8,5%, legfeljebb 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt összegyűjtve
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 50%
• Azok a betegek, akiket terápiásan kezelnek valamilyen szerrel, például warfarinnal vagy heparinnal, részt vehetnek, feltéve, hogy gyógyszeradagjuk és INR/PTT-jük stabil.
• Profilaktikus hányáscsillapítók adhatók a szokásos gyakorlat szerint; a szokásos hányáscsillapítók, beleértve az 5-HT3-blokkolókat, például a graniszetront, ondansetront vagy ezzel egyenértékű szereket, rutinszerű használata szükség szerint megengedett
• A betegek lehetnek posztmenopauzás vagy premenopauzás nők
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a copanlisib utolsó adagja után 6 hónapig; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a kopanliszib beadása után 6 hónappal
• A vizsgálat biztonsági bevezető részébe beiratkozott betegek esetében megengedett a kezelt agyi áttétek kórtörténete, ha a regisztrációt megelőző 28 napon belül nem tapasztalható a betegség tüneti progressziója és képalkotó vizsgálat, valamint ha a beteg nem szed szteroidot.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• A vizsgálat randomizált, II. fázisú részébe bevont betegek esetében a CDK4/6-gátlóval vagy fulvesztranttal vagy PI3K-gátlóval történő előzetes kezelés nem megengedett metasztatikus környezetben.
• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül) a vizsgálatba való belépést megelőzően
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes kezelés következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatú reziduális toxicitásuk van, az alopecia kivételével)
• Az immunszuppresszív kezelés nem megengedett a vizsgálat ideje alatt
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• antiaritmiás terápia (béta-blokkolók vagy digoxin megengedett)
• Az agyi metasztázisban szenvedő betegek nem vehetnek részt a vizsgálat randomizált II. fázisú részében; a vizsgálat biztonsági bejáratásánál a progresszív agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni; a randomizált II. fázisú vizsgálatba bevont betegek esetében a klinikai vizsgálatból ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek anamnézisében agyi metasztázis szerepel.
• Az anamnézisben szereplő allergiás reakciók, amelyek a kopanlizibhez, a PI3K-gátlókhoz vagy más, a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók

• Erős CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, ritonavir, indinavir, nelfinavir és szakinavir) és erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű) nem engedélyezettek a beiratkozást megelőző 14 naptól a vizsgálat végéig; egyéb gyógyszerek, amelyek a kopanlisib-kezelés alatt tilosak:

  • Növényi gyógyszerek/készítmények (a vitaminok kivételével)
  • A béta-blokkolóktól és a digoxintól eltérő antiaritmiás terápia
• A vizsgálat ideje alatt 15 mg prednizonnál vagy azzal egyenértékű napi dózisnál nagyobb szisztémás kortikoszteroid terápia nem megengedett; a számítógépes tomográfia (CT)/mágneses rezonancia képalkotás (MRI) szűrése előtt legalább 7 nappal a korábbi kortikoszteroid kezelést le kell állítani vagy a megengedett dózisra csökkenteni; ha a beteg krónikus kortikoszteroid terápiában részesül, a szűrés előtt a kortikoszteroidokat a megengedett maximális adagra kell csökkenteni; a betegek helyi vagy inhalációs kortikoszteroidokat alkalmazhatnak; rövid távú (legfeljebb 7 napig) 15 mg prednizolon vagy azzal egyenértékű dózis feletti szisztémás kortikoszteroidok megengedettek akut állapotok (pl. nem fertőző tüdőgyulladás kezelése) kezelésére; a kortikoszteroidok hányáscsillapítóként történő alkalmazása a kopanliszib beadása előtt nem megengedett
• Súlyos sebészeti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés (a vizsgáló megítélése szerint) a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, vagy nem gyógyultak fel jelentős mellékhatásokból, nyissa meg a biopsziát a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget (> New York Heart Association [NYHA] 2. osztály), instabil angina pectorist, újonnan fellépő anginát, szívritmuszavart, az optimális orvosi kezelés ellenére kontrollálatlan magas vérnyomást, gyógyszeres kezelést igénylő rohamzavart , vagy pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Proteinuria >= 3. fokozat 24 órás [h] fehérje mennyiségi meghatározásával vagy a vizelet fehérje: kreatinin arányával becsülve > 3,5 véletlenszerű vizeletmintán
• Szívinfarktus < 6 hónappal a kezelés megkezdése előtt
• Vérzéses diathesis anamnézisében; a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 4 héten belül bármilyen vérzés vagy vérzés >= 3. fokozat
• Bármilyen súlyosságú intersticiális tüdőbetegség anamnézisében vagy egyidejű állapotában és/vagy súlyosan károsodott tüdőfunkcióban
• Az anamnézisben allogén csontvelő- vagy szervátültetésen esett át
• Nem gyógyuló sebben, fekélyben vagy csonttörésben szenvedő betegek
• Aktív, klinikailag súlyos fertőzésben szenvedő betegek > 2. fokozat (A nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai [CTCAE] verzió [v]4.0)
• Nem kontrollált I. vagy II. típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek; a nem kontrollált cukorbetegséget úgy határozzák meg, hogy a HbA1c > 8,5%
• Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül
• A pheochromocytoma egyidejű diagnózisa
• A kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 7 nappal vér- vagy vérlemezke transzfúzión esett át
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát kopanlizibbal kezelik; ezek a potenciális kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C (HCV); minden beteget HBV-re és HCV-re kell szűrni legkésőbb 28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt a rutin hepatitisvírus laboratóriumi panel használatával; a hepatitis B felületi antigénre (HBsAg) és/vagy hepatitis B magantitestre (HBcAb) pozitív betegek akkor lesznek alkalmasak, ha negatívak a HBV DNS-re, ezeknek a betegeknek profilaktikus vírusellenes kezelésben kell részesülniük; Az anti-HCV antitestre pozitív betegek akkor lesznek jogosultak, ha negatívak a HCV ribonukleinsavra (RNS)
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem támogathatók; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt
• A citomegalovírus (CMV) polimeráz láncreakciója (PCR) pozitív az alapvonalon
• Azok a betegek, akiknek kórtörténetében vagy jelenleg autoimmun betegségben szenvednek, nem jogosultak