Fulvestrant en Palbociclib met of zonder copanlisib bij de behandeling van patiënten met hormoonreceptorpositief, HER2-negatief, stadium IV borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde oestrogeenreceptor (ER) en/of progesteronreceptor (PR)-positieve, HER2-negatieve of niet-geamplificeerde borstkanker in stadium IV hebben, met meetbare of niet-meetbare ziekte; ER/PR-positiviteit wordt gedefinieerd als minimaal 1% positief of een Allred-score van minimaal 3
• Alle patiënten moeten ermee instemmen om gearchiveerd tumormateriaal voor onderzoek te verstrekken en moeten ermee instemmen om voor de behandeling een biopsie van een onderzoekstumor te ondergaan bij aanwezigheid van gemakkelijk toegankelijke laesies (ter beoordeling door de behandelend arts); voor patiënten met alleen botziekte, of patiënten zonder gemakkelijk toegankelijke laesies voor de baseline onderzoeksbiopsie, beschikbaarheid van gearchiveerd tumormateriaal (2 ongekleurde objectglaasjes van 4-5 micron, plus ongekleurde objectglaasjes van 15-20 x 10 micron of een tumorrijk blok ) van eerdere diagnose of behandeling van borstkanker is vereist voor PTEN- en PIK3CA-analyse
• Niet meer dan 1 voorafgaande chemotherapie in de gemetastaseerde setting; er is geen limiet op eerdere lijnen van endocriene therapie; (voor patiënten die deelnemen aan het veiligheidsinloopgedeelte van de studie, is voorafgaande fulvestrant, CDK4/6-remmer en everolimus toegestaan)

• Voor patiënten die deelnemen aan het gerandomiseerde fase II-gedeelte van deze studie, is aangetoonde resistentie tegen eerdere endocriene therapie in de gemetastaseerde setting vereist; dit wordt gedefinieerd als:

  • Vooruitgang geboekt bij eerdere endocriene therapie in de gemetastaseerde setting of
  • Teruggevallen op adjuvante endocriene therapie of
  • Teruggevallen binnen 12 maanden na voltooiing van adjuvante endocriene therapie of
  • Indien adjuvante CDK4/6-remmer ontvangen, terugval ten minste 2 jaar na voltooiing van adjuvante CDK4/6-remmer
• Wash-out van eerdere systemische antikankertherapie van ten minste 3 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling; wash-out van eerdere bestralingstherapie van ten minste 2 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mL verzameld niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling
• Bloedplaatjes >= 75.000/mL verzameld niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling
• Hemoglobine >= 8,0 g/dL verzameld niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (=< 3 x institutionele bovengrens van normaal voor patiënten met het syndroom van Gilbert) verzameld niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (=< 5 x institutionele bovengrens van normaal voor patiënten met leverbetrokkenheid) verzameld niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling
• Glomerulaire filtratiesnelheid >= 40 ml/min/1,73 m^2 volgens de verkorte formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling verzameld
• Lipase =< 1,5 x ULN verzameld niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling verzameld
• Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) =< 8,5% verzameld niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50%
• Patiënten die therapeutisch worden behandeld met een middel zoals warfarine of heparine mogen deelnemen op voorwaarde dat hun medicatiedosis en INR/PTT stabiel zijn
• Profylactische anti-emetica kunnen volgens de standaardpraktijk worden toegediend; het routinematige gebruik van standaard anti-emetica, inclusief 5-HT3-blokkers, zoals granisetron, ondansetron of een gelijkwaardig middel, is toegestaan ​​indien nodig
• Patiënten kunnen postmenopauzale of premenopauzale vrouwen zijn
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis copanlisib; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van copanlisib
• Voor patiënten die zich inschrijven voor het veiligheidsinloopgedeelte van de studie, is een voorgeschiedenis van behandelde hersenmetastasen toegestaan ​​als er geen ziekteprogressie is, symptomatisch en door beeldvorming binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie en als de patiënt geen steroïden meer gebruikt
• Bekwaamheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Voor patiënten die deelnemen aan het gerandomiseerde fase II-gedeelte van de studie, is eerdere behandeling met een CDK4/6-remmer of fulvestrant, of een PI3K-remmer in de gemetastaseerde setting niet toegestaan
• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben, met uitzondering van alopecia)
• Tijdens de studie is immunosuppressieve therapie niet toegestaan
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Antiaritmische therapie krijgen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan)
• Patiënten met hersenmetastasen komen niet in aanmerking voor het gerandomiseerde fase II-gedeelte van de studie; voor het veiligheidsinloopgedeelte van de studie moeten patiënten met progressieve hersenmetastasen worden uitgesloten; voor patiënten die deelnemen aan het gerandomiseerde fase II-gedeelte van de studie, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen worden uitgesloten van deze klinische studie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als copanlisib, PI3K-remmers of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt

• Het gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) zijn niet toegestaan ​​vanaf 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving tot het einde van het onderzoek; andere medicijnen die verboden zijn tijdens de behandeling met copanlisib:

  • Kruidengeneesmiddelen/preparaten (behalve vitamines)
  • Andere anti-aritmische therapie dan bètablokkers of digoxine
• Systemische behandeling met corticosteroïden met een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of equivalent is tijdens de studie niet toegestaan; eerdere behandeling met corticosteroïden moet ten minste 7 dagen voorafgaand aan de computertomografie (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) screening worden stopgezet of verlaagd tot de toegestane dosis; als een patiënt chronisch met corticosteroïden wordt behandeld, moeten corticosteroïden vóór de screening worden gedeëscaleerd tot de maximaal toegestane dosis; patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken; kortdurende (tot 7 dagen) systemische corticosteroïden boven 15 mg prednisolon of equivalent zijn toegestaan ​​voor de behandeling van acute aandoeningen (bijv. behandeling van niet-infectieuze pneumonitis); het gebruik van corticosteroïden als anti-emetica voorafgaand aan de toediening van copanlisib is niet toegestaan
• Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel (zoals beoordeeld door de onderzoeker) binnen 28 dagen voor aanvang van de behandeling, of niet hersteld zijn van ernstige bijwerkingen, open biopsie binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen (> New York Heart Association [NYHA] klasse 2), onstabiele angina pectoris, nieuw ontstane angina pectoris, hartaritmie, ongecontroleerde hypertensie ondanks optimale medische behandeling, convulsies waarvoor medicatie nodig is , of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Proteïnurie >= graad 3 zoals beoordeeld door een 24-uurs [uur] eiwitkwantificering of geschat door urine eiwit:creatinine ratio > 3,5 op een willekeurig urinemonster
• Myocardinfarct < 6 maanden voor aanvang van de behandeling
• Geschiedenis van bloedingsdiathese; elke bloeding of bloeding >= graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
• Voorgeschiedenis of gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte van welke ernst dan ook en/of ernstig verminderde longfunctie
• Voorgeschiedenis van een allogene beenmerg- of orgaantransplantatie
• Patiënten met een niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Patiënten met actieve, klinisch ernstige infecties > graad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v]4.0)
• Patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus type I of II; ongecontroleerde diabetes wordt gedefinieerd als HbA1c > 8,5%
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór de start van de studiemedicatie
• Gelijktijdige diagnose van feochromocytoom
• Heeft < 7 dagen voor aanvang van de behandeling een bloed- of bloedplaatjestransfusie ondergaan
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met copanlisib; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV); alle patiënten moeten worden gescreend op HBV en HCV tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie met behulp van het routinematige laboratoriumpanel voor het hepatitisvirus; patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-DNA; deze patiënten moeten profylactische antivirale therapie krijgen; patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Cytomegalovirus (CMV) polymerasekettingreactie (PCR) positief bij baseline
• Patiënten met een voorgeschiedenis van of een huidige auto-immuunziekte komen niet in aanmerking