ホルモン受容体陽性、HER2陰性、ステージIVの乳がん患者の治療におけるフルベストラントとパルボシクリブ、コパンリシブ併用または併用

包含基準:

• 患者は、組織学的にエストロゲン受容体（ER）および/またはプロゲステロン受容体（PR）陽性、HER2陰性、またはステージIVの非増幅型乳がんで、測定可能なまたは測定不可能な疾患を患っている必要があります。 ER/PR 陽性は、少なくとも 1% 陽性、または Allred スコアが少なくとも 3 と定義されます。
• すべての患者は、研究のためにアーカイブ腫瘍材料を提供することに同意しなければならず、容易にアクセスできる病変が存在する場合（治療医師によって判断される）、治療前に研究用腫瘍生検を受けることに同意しなければならない。骨のみの疾患を有する患者、またはベースライン研究生検のために容易にアクセスできる病変を持たない患者の場合、アーカイブ腫瘍材料の利用可能性（2 x 4～5 ミクロン切片の無染色スライド、および 15～20 x 10 ミクロン切片の無染色スライドまたは腫瘍豊富なブロック） ）PTEN および PIK3CA 分析には、以前の乳がんの診断または治療による経験が必要です
• 転移性環境における以前の化学療法は 1 回以下である。内分泌療法の以前のラインに制限はありません。 (研究の安全導入部分に登録する患者の場合、以前のフルベストラント、CDK4/6 阻害剤、およびエベロリムスは許可されます)

• この研究のランダム化第 II 相部分に登録する患者の場合、転移環境における以前の内分泌療法に対する耐性が証明されていることが必要です。これは次のように定義されます。

  • 転移性環境における以前の内分泌療法で進行した、または
  • 補助内分泌療法中に再発した、または
  • 補助内分泌療法完了後12か月以内に再発した、または
  • CDK4/6阻害剤の補助療法を受けた場合、CDK4/6阻害剤の補助療法終了後少なくとも2年後に再発した
• -治験治療開始前に少なくとも3週間または薬物の5半減期の以前の全身抗がん療法からの休薬。 -治験治療開始の少なくとも2週間前に以前の放射線療法から休薬した患者
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 治験治療開始前7日以内に収集された絶対好中球数>= 1,500/mcL
• 研究治療開始前7日以内に採取された血小板>= 75,000/mcL
• ヘモグロビン >= 8.0 g/dL 試験治療開始前7日以内に収集された
• 総ビリルビン = < 1.5 x 施設の正常値の上限 (=< 3 x ギルバート症候群患者の場合は施設の正常値の上限) 研究治療開始前 7 日以内に収集された
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 x 施設の正常値の上限 (=< 5 x 患者の施設の正常値の上限)肝臓病変を伴う）治験治療開始の7日前までに採取
• 糸球体濾過速度 >= 40 mL/min/1.73 研究治療開始の7日前までに収集された腎疾患における食事療法（MDRD）の略式に基づくm^2
• リパーゼ =< 1.5 x ULN が試験治療開始の 7 日前までに収集された
• 国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）=< 1.5 x ULNが試験治療開始の7日前までに収集された
• グリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）=< 8.5%が試験治療開始前7日以内に収集された
• 左心室駆出率 (LVEF) >= 50%
• ワルファリンやヘパリンなどの薬剤で治療を受けている患者は、投薬量とINR/PTTが安定している場合に限り、参加が許可されます。
• 予防的制吐薬は標準的な方法に従って投与できます。必要に応じて、グラニセトロン、オンダンセトロン、または同等の薬剤などの 5-HT3 ブロッカーを含む標準的な制吐薬の日常使用が許可されます。
• 患者は閉経後または閉経前の女性である可能性があります
• 妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、およびコパンリシブの最後の投与後6か月間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。このプロトコルで治療を受けている、またはこのプロトコルに登録されている男性は、研究前、研究参加期間中、およびコパンリシブ投与完了後6か月間、適切な避妊を行うことに同意する必要があります。
• 研究の安全導入部分に登録する患者の場合、症候性の疾患の進行がなく、登録前28日以内の画像検査により、かつ患者がステロイドを使用していない場合には、治療された脳転移の病歴が認められる。
• 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解し、署名する意欲がある

除外基準:

• 研究のランダム化第 II 相部分に登録する患者の場合、転移性疾患における CDK4/6 阻害剤またはフルベストラント、または PI3K 阻害剤による以前の治療は許可されません。
• -研究に参加する前に4週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者
• 以前の抗がん剤治療による有害事象から回復していない患者（すなわち、脱毛症を除き、グレード1を超える残存毒性がある）
• 研究期間中の免疫抑制療法は許可されていません
• 他の治験薬の投与を受けている患者
• 抗不整脈療法を受けている（ベータ遮断薬またはジゴキシンは許可されています）
• 脳転移のある患者は、ランダム化された第 II 相試験の対象にはなりません。研究の安全導入部分では、進行性脳転移のある患者は除外されるべきである。研究のランダム化第II相部分に登録する患者については、脳転移の病歴のある患者はこの臨床試験から除外されるべきである
• -コパンリシブ、PI3K阻害剤、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴

• CYP3A4の強力な阻害剤（例：ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル）とCYP3A4の強力な誘導剤（例：ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン）の併用 リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョーンズワート）は、登録の14日前から研究終了まで許可されません。コパンリシブ治療中に禁止されているその他の薬剤:

  • 漢方薬・漢方薬（ビタミン剤を除く）
  • ベータ遮断薬またはジゴキシン以外の抗不整脈療法
• 研究期間中は、1日あたり15 mgのプレドニゾンまたは同等量を超える用量での全身コルチコステロイド療法は許可されません。以前のコルチコステロイド療法は、コンピューター断層撮影 (CT)/磁気共鳴画像法 (MRI) スクリーニングの少なくとも 7 日前までに中止するか、許容用量まで減量する必要があります。患者が慢性コルチコステロイド療法を受けている場合、スクリーニングの前にコルチコステロイドを最大許容用量まで減量する必要があります。患者は局所または吸入コルチコステロイドを使用している可能性があります。急性症状（例えば、非感染性肺炎の治療）の管理には、15 mg のプレドニゾロンまたは同等物を超える短期間（最長 7 日間）のコルチコステロイドの全身投与が許可されます。コパンリシブ投与前の制吐薬としてのコルチコステロイドの使用は許可されない
• 治療開始前28日以内に大規模な外科手術または重大な外傷（研究者が判断）、または重大な副作用から回復していない場合、治療開始前7日以内に開腹生検
• 制御不能な併発疾患。症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会 [NYHA] クラス 2）、不安定狭心症、新規発症狭心症、不整脈、最適な医学的管理にもかかわらず制御不能な高血圧、投薬を必要とする発作性障害などを含みますが、これらに限定されません。 、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
• 24 時間 [h] のタンパク質定量によって評価されるタンパク質尿≧グレード 3、または無作為尿サンプルの尿タンパク質: クレアチニン比 > 3.5 によって推定される
• 治療開始前6か月未満の心筋梗塞
• 出血素因の病歴; -治験薬の開始前の4週間以内にグレード3以上の出血または出血事象
• 任意の重症度および/または重度の肺機能障害の間質性肺疾患の病歴または併発状態
• 同種骨髄移植または臓器移植を受けた歴がある
• 治癒していない創傷、潰瘍、骨折のある患者
• 活動性の臨床的に重篤な感染症 > グレード 2 を有する患者 (有害事象に関する共通用語基準 [CTCAE] バージョン [v]4.0)
• 制御されていない I 型または II 型糖尿病の患者。コントロールされていない糖尿病は、HbA1c > 8.5% と定義されます。
• -治験薬の開始前3か月以内に脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈の血栓性または塞栓性イベントを起こした
• 褐色細胞腫の同時診断
• 治療開始の7日前未満で血液または血小板の輸血を受けている
• 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母親がコパンリシブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクは、この研究で使用された他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• B型肝炎（HBV）またはC型肝炎（HCV）。すべての患者は、治験薬開始の28日前までに、ルーチンの肝炎ウイルス検査パネルを使用してHBVおよびHCVのスクリーニングを受けなければならない。 B型肝炎表面抗原（HBsAg）および/またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性の患者は、HBV DNA陰性であれば対象となり、これらの患者は予防的抗ウイルス療法を受ける必要がある。抗 HCV 抗体陽性の患者は、HCV リボ核酸 (RNA) が陰性であれば対象となります。
• 抗レトロウイルス併用療法を受けているヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性患者は対象外です。必要に応じて、抗レトロウイルス併用療法を受けている患者に対して適切な研究が行われます。
• ベースラインでサイトメガロウイルス (CMV) ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 陽性
• 自己免疫疾患の既往歴がある患者、または現在自己免疫疾患を患っている患者は対象外