Fulvestrantti ja palbosiklib kopanlisibin kanssa tai ilman sitä hoidettaessa potilaita, joilla on hormonireseptoripositiivinen, HER2-negatiivinen, vaiheen IV rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu estrogeenireseptori (ER) ja/tai progesteronireseptori (PR) positiivinen, HER2-negatiivinen tai ei-amplifioitunut rintasyöpä, joka on vaihe IV ja jolla on mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva sairaus; ER/PR-positiivisuus määritellään vähintään 1 % positiiviseksi tai Allred-pisteeksi vähintään 3
• Kaikkien potilaiden on suostuttava toimittamaan arkistoitua kasvainmateriaalia tutkimusta varten ja heidän on suostuttava tutkivaan kasvainbiopsiaan ennen hoitoa, jos heillä on helposti saavutettavia leesioita (hoitavan lääkärin arvion mukaan); potilaille, joilla on pelkkä luusairaus tai potilaat, joilla ei ole helposti saatavilla olevia leesioita perustutkimuksen biopsiaa varten, arkistoidun kasvainmateriaalin saatavuus (2 x 4-5 mikronin poikkileikkaus värjäämättömät objektilasit, plus 15-20 x 10 mikronin poikkileikkaukset värjäämättömät objektilasit tai kasvaimia sisältävä lohko ) aiemmasta rintasyövän diagnoosista tai hoidosta tarvitaan PTEN- ja PIK3CA-analyysiä varten
• Enintään 1 aikaisempi kemoterapia metastaattisissa olosuhteissa; aiemmille endokriinisille hoitolinjoille ei ole rajoituksia; (tutkimuksen turvaajo-osaan ilmoittautuneille potilaille aiempi fulvestrantti, CDK4/6-estäjä ja everolimuusi ovat sallittuja)

• Tämän tutkimuksen satunnaistettuun vaiheen II osaan ilmoittautuneilta potilailta vaaditaan osoitettu resistenssi aikaisemmalle endokriiniselle hoidolle metastaattisissa olosuhteissa; tämä määritellään seuraavasti:

  • Edistynyt aikaisemman endokriinisen hoidon aikana metastaattisissa olosuhteissa tai
  • Uusiutunut adjuvantti-endokriinisessa hoidossa tai
  • Uusiutui 12 kuukauden sisällä endokriinisen adjuvanttihoidon päättymisestä tai
  • Jos sai adjuvantti-CDK4/6-estäjää, uusiutuminen vähintään 2 vuotta adjuvantti-CDK4/6-estäjän lopettamisen jälkeen
• Vähintään 3 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan poisto aikaisemmasta systeemisestä syövän vastaisesta hoidosta ennen tutkimushoidon aloittamista; aiemmasta sädehoidosta vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcL kerätty enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Verihiutaleet >= 75 000/mcL kerätty enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Hemoglobiini >= 8,0 g/dl kerättiin enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (=< 3 x normaalin laitoksen yläraja Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla) kerätty enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja (= < 5 x laitosnormin yläraja potilailla maksan kanssa) kerätty enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Glomerulaarinen suodatusnopeus >= 40 ml/min/1,73 m^2 munuaistaudin (MDRD) lyhennetyn kaavan mukaan kerätty enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Lipaasi = < 1,5 x ULN kerätty enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x ULN, kerätty enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) = < 8,5 % kerätty enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 50 %
• Potilaat, joita hoidetaan terapeuttisesti varfariinilla tai hepariinilla, saavat osallistua, jos heidän lääkeannoksensa ja INR/PTT ovat vakaat.
• Ennalta ehkäiseviä antiemeettejä voidaan antaa tavanomaisen käytännön mukaisesti; tavallisten antiemeettien rutiinikäyttö, mukaan lukien 5-HT3-salpaajat, kuten granisetroni, ondansetroni tai vastaava aine, on sallittu tarpeen mukaan
• Potilaat voivat olla postmenopausaalisia tai premenopausaalisia naisia
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen kopanlisibiannoksen jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukautta kopanlisibin hoidon päättymisen jälkeen
• Tutkimuksen turvaajo-osaan ilmoittautuneiden potilaiden hoidettujen aivometastaasien historia sallitaan, jos sairaus ei etene oireenmukaisesti ja kuvantamalla 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä ja jos potilas ei käytä steroideja
• Kyky ymmärtää ja halukas allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Tutkimuksen satunnaistettuun vaiheen II osioon osallistuvien potilaiden aikaisempi hoito CDK4/6-estäjillä tai fulvestrantilla tai PI3K-estäjillä ei ole sallittua metastaattisissa olosuhteissa.
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > asteen 1, lukuun ottamatta kaljuutta)
• Immunosuppressiivinen hoito ei ole sallittu tutkimuksen aikana
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Rytmihäiriönvastaisen hoidon saaminen (beetasalpaajat tai digoksiini ovat sallittuja)
• Potilaat, joilla on etäpesäkkeitä aivoissa, eivät ole oikeutettuja tutkimuksen satunnaistettuun vaiheen II osaan; Tutkimuksen turvallisuussyötön osalta potilaat, joilla on eteneviä aivometastaaseja, tulisi sulkea pois. tutkimuksen satunnaistettuun vaiheen II osioon osallistuvien potilaiden osalta potilaat, joilla on ollut aivojen etäpesäkkeitä, tulee sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kopanlisibi, PI3K-estäjät tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet

• Vahvojen CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri ja sakinaviiri) ja voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien (esim. rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, mäkikuisma) eivät ole sallittuja 14 päivää ennen ilmoittautumista tutkimuksen loppuun asti; muut lääkkeet, jotka ovat kiellettyjä kopanlisibihoidon aikana:

  • Kasviperäiset lääkkeet/valmisteet (paitsi vitamiinit)
  • Muut rytmihäiriölääkkeet kuin beetasalpaajat tai digoksiini
• Systeeminen kortikosteroidihoito vuorokausiannoksella, joka on suurempi kuin 15 mg prednisonia tai vastaavaa, ei ole sallittu tutkimuksen aikana; aiempi kortikosteroidihoito on lopetettava tai vähennettävä sallittuun annokseen vähintään 7 päivää ennen tietokonetomografia (CT)/magneettikuvaus (MRI) -seulontaa; jos potilas saa kroonista kortikosteroidihoitoa, kortikosteroidien annostusta on vähennettävä enimmäisannokseen ennen seulontaa; potilaat voivat käyttää paikallisia tai inhaloitavia kortikosteroideja; lyhytaikaiset (enintään 7 päivää) systeemiset kortikosteroidit yli 15 mg prednisolonia tai vastaavaa sallitaan akuuttien tilojen (esim. ei-tarttuvan keuhkotulehduksen) hoitoon; kortikosteroidien käyttö antiemeetteinä ennen kopanlisibin antamista ei ole sallittua
• Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma (tutkijan arvioiden mukaan) 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet merkittävistä sivuvaikutuksista, avaa biopsia 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (> New York Heart Association [NYHA] luokka 2), epästabiili angina pectoris, uusi angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, hallitsematon verenpainetauti optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta, lääkitystä vaativa kohtaushäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Proteinuria >= luokka 3 määritettynä 24 tunnin [h] proteiinin määrällä tai arvioituna virtsan proteiini:kreatiniinisuhteella > 3,5 satunnaisessa virtsanäytteessä
• Sydäninfarkti < 6 kuukautta ennen hoidon aloittamista
• Verenvuotodiateesi historia; mikä tahansa verenvuoto >= luokka 3 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkityksen aloittamista
• Aiempi tai samanaikainen interstitiaalinen keuhkosairaus, jolla on vaikeusaste ja/tai vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta
• Aiempi allogeeninen luuytimen tai elinsiirto
• Potilaat, joilla on parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma
• Potilaat, joilla on aktiivinen, kliinisesti vakava infektio > aste 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versio [v]4.0)
• Potilaat, joilla on hallitsematon tyypin I tai II diabetes; hallitsematon diabetes määritellään HbA1c:ksi > 8,5 %
• Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista
• Samanaikainen feokromosytooman diagnoosi
• Hänelle on tehty veren tai verihiutaleiden siirto < 7 päivää ennen hoidon aloittamista
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan kopanlisibilla; nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• B-hepatiitti (HBV) tai hepatiitti C (HCV); kaikki potilaat on seulottava HBV:n ja HCV:n varalta 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista käyttämällä rutiininomaista hepatiittiviruslaboratoriopaneelia; potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aineelle (HBcAb), ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HBV DNA:lle, näiden potilaiden tulee saada profylaktista viruslääkitystä; HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia; Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa
• Sytomegaloviruksen (CMV) polymeraasiketjureaktio (PCR) positiivinen lähtötilanteessa
• Potilaat, joilla on ollut tai on tällä hetkellä autoimmuunisairaus, eivät ole tukikelpoisia