氟维司群和 Palbociclib 联合或不联合 Copanlisib 治疗激素受体阳性、HER2 阴性的 IV 期乳腺癌患者

纳入标准：

• 患者必须为经组织学证实的雌激素受体 (ER) 和/或孕激素受体 (PR) 阳性、HER2 阴性或非扩增型乳腺癌，属于 IV 期，具有可测量或不可测量的疾病； ER/PR 阳性定义为至少 1% 阳性或 Allred 评分至少为 3
• 所有患者必须同意为研究提供存档肿瘤材料，并且如果存在容易接近的病变（由主治医师判断），则必须同意在治疗前进行研究性肿瘤活检；对于只有骨骼疾病的患者，或基线研究活检没有容易接近的病变的患者，可获得存档肿瘤材料（2 x 4-5 微米切片未染色载玻片，加上 15-20 x 10 微米切片未染色载玻片或富​​含肿瘤的块) 以前的乳腺癌诊断或治疗需要 PTEN 和 PIK3CA 分析
• 在转移环境中不超过 1 次既往化疗；对先前的内分泌治疗线没有限制； （对于参加研究安全磨合部分的患者，允许使用氟维司群、CDK4/6 抑制剂和依维莫司）

• 对于入组本研究随机 II 期部分的患者，需要证明在转移情况下对先前的内分泌治疗有抵抗力；这被定义为：

  • 在转移情况下先前的内分泌治疗取得进展或
  • 辅助内分泌治疗复发或
  • 完成辅助内分泌治疗后 12 个月内复发或
  • 如果接受辅助 CDK4/6 抑制剂，在完成辅助 CDK4/6 抑制剂治疗后至少 2 年复发
• 在研究治疗开始前至少 3 周或 5 个药物半衰期的既往全身抗癌治疗洗脱；在研究治疗开始前至少 2 周从先前的放射治疗中清除
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 在开始研究治疗前不超过 7 天收集的中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 在开始研究治疗前不超过 7 天采集的血小板 >= 75,000/mcL
• 在开始研究治疗前不超过 7 天采集的血红蛋白 >= 8.0 g/dL
• 在开始研究治疗前 7 天内收集的总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限（=< 3 x 机构正常上限对于吉尔伯特综合征患者）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限（=< 5 x 患者机构正常上限肝脏受累）在开始研究治疗前不超过 7 天收集
• 肾小球滤过率 >= 40 mL/min/1.73 m^2 根据肾病饮食改良 (MDRD) 缩写公式，在开始研究治疗前不超过 7 天收集
• 脂肪酶 =< 1.5 x ULN 在开始研究治疗前不超过 7 天收集
• 国际标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x 在开始研究治疗前不超过 7 天收集的 ULN
• 糖化血红蛋白 (HbA1c) =< 8.5% 在开始研究治疗前不超过 7 天收集
• 左心室射血分数 (LVEF) >= 50%
• 如果患者的药物剂量和 INR/PTT 稳定，则允许接受华法林或肝素等药物治疗的患者参加
• 可根据标准做法给予预防性止吐药；根据需要，允许常规使用标准止吐药，包括 5-HT3 阻滞剂，如格拉司琼、昂丹司琼或等效药物
• 患者可能是绝经后或绝经前妇女
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、研究参与期间以及最后一次服用 copanlisib 后的 6 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 copanlisib 给药后 6 个月内使用充分的避孕措施
• 对于参加研究的安全磨合部分的患者，如果在登记前 28 天内没有症状性疾病进展和通过影像学检查，并且如果患者停用类固醇，则允许有治疗过的脑转移病史
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 对于参加研究的随机 II 期部分的患者，不允许在转移情况下使用 CDK4/6 抑制剂或氟维司群或 PI3K 抑制剂进行先前治疗
• 入组前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者
• 由于先前的抗癌治疗而未从不良事件中恢复的患者（即残留毒性 > 1 级，脱发除外）
• 研究期间不允许进行免疫抑制治疗
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 接受抗心律失常治疗（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛）
• 脑转移患者不符合研究的随机 II 期部分；对于研究的安全磨合部分，应排除进行性脑转移的患者；对于参加研究的随机 II 期部分的患者，有脑转移病史的患者应排除在该临床试验之外
• 归因于与 copanlisib、PI3K 抑制剂或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史

• 同时使用 CYP3A4 的强抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦和沙奎那韦）和 CYP3A4 的强诱​​导剂（例如 从入组前 14 天到研究结束，不允许使用利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草）； copanlisib 治疗期间禁用的其他药物：

  • 草药/制剂（维生素除外）
  • β受体阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常治疗
• 研究期间不允许使用每日剂量高于 15 mg 泼尼松或同等剂量的全身皮质类固醇治疗；必须在计算机断层扫描 (CT)/磁共振成像 (MRI) 筛查前至少 7 天停止先前的皮质类固醇治疗或将其减至允许剂量；如果患者正在接受长期皮质类固醇治疗，则应在筛选前将皮质类固醇降级至最大允许剂量；患者可能正在使用局部或吸入皮质类固醇；短期（最多 7 天）全身皮质类固醇超过 15 毫克泼尼松龙或等效物将被允许用于急性病症的管理（例如，治疗非感染性肺炎）；不允许在 copanlisib 给药前使用皮质类固醇作为止吐药
• 治疗开始前 28 天内进行过重大外科手术或重大外伤（由研究者判断），或尚未从主要副作用中恢复，治疗开始前 7 天内进行开放活检
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于有症状的充血性心力衰竭（> 纽约心脏协会 [NYHA] 2 级）、不稳定型心绞痛、新发心绞痛、心律失常、尽管进行了最佳医疗管理仍无法控制的高血压、需要药物治疗的癫痫症，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 蛋白尿 >= 3 级，通过 24 小时 [h] 蛋白质定量评估或通过尿蛋白估计：随机尿样的肌酐比值 > 3.5
• 治疗开始前 < 6 个月的心肌梗死
• 出血素质史；在研究药物开始前 4 周内任何出血或出血事件 >= 3 级
• 任何严重程度和/或肺功能严重受损的间质性肺病病史或合并症
• 接受同种异体骨髓或器官移植的历史
• 伤口未愈合、溃疡或骨折患者
• 患有活动性临床严重感染 > 2 级的患者（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 [v]4.0）
• 患有不受控制的 I 型或 II 型糖尿病患者；不受控制的糖尿病定义为 HbA1c > 8.5%
• 研究药物开始前 3 个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞
• 嗜铬细胞瘤的并发诊断
• 在治疗开始前 < 7 天接受过血液或血小板输注
• 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受 copanlisib 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV)；所有患者必须在研究药物开始前 28 天使用常规肝炎病毒实验室面板筛查 HBV 和 HCV；乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 和/或乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 呈阳性的患者如果 HBV DNA 呈阴性，则符合条件，这些患者应接受预防性抗病毒治疗；如果 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性，抗 HCV 抗体呈阳性的患者将符合条件
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
• 基线时巨细胞病毒 (CMV) 聚合酶链反应 (PCR) 呈阳性
• 有自身免疫性疾病病史或目前患有自身免疫性疾病的患者不符合条件