Fulvestrant und Palbociclib mit oder ohne Copanlisib bei der Behandlung von Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Stadium IV

Einschlusskriterien:

• Bei den Patientinnen muss histologisch bestätigter Östrogenrezeptor (ER)- und/oder Progesteronrezeptor (PR)-positiver, HER2-negativer oder nicht verstärkter Brustkrebs im Stadium IV mit messbarer oder nicht messbarer Erkrankung vorliegen; ER/PR-Positivität ist definiert als mindestens 1 % positiv oder ein Allred-Score von mindestens 3
• Alle Patienten müssen zustimmen, archiviertes Tumormaterial für Forschungszwecke zur Verfügung zu stellen, und müssen zustimmen, sich vor der Behandlung einer Forschungstumorbiopsie zu unterziehen, wenn leicht zugängliche Läsionen vorhanden sind (nach Beurteilung durch den behandelnden Arzt); Bei Patienten mit reiner Knochenerkrankung oder Patienten ohne leicht zugängliche Läsionen für die Basisforschungsbiopsie ist die Verfügbarkeit von archiviertem Tumormaterial erforderlich (2 ungefärbte Objektträger mit 4–5 Mikron-Schnitt, plus ungefärbte Objektträger mit 15–20 x 10 Mikron-Schnitt oder ein tumorreicher Block). ) aus einer früheren Brustkrebsdiagnose oder -behandlung ist für die PTEN- und PIK3CA-Analyse erforderlich
• Nicht mehr als eine vorherige Chemotherapie im metastasierten Umfeld; Es gibt keine Begrenzung früherer endokriner Therapielinien. (Für Patienten, die sich für den Sicherheits-Run-in-Teil der Studie anmelden, ist eine vorherige Gabe von Fulvestrant, CDK4/6-Inhibitor und Everolimus zulässig.)

• Für Patienten, die sich für den randomisierten Phase-II-Teil dieser Studie anmelden, ist eine nachgewiesene Resistenz gegen eine vorherige endokrine Therapie im metastasierten Umfeld erforderlich; Dies ist definiert als:

  • Fortschritte unter vorheriger endokriner Therapie im metastasierten Umfeld oder
  • Rückfall unter adjuvanter endokriner Therapie oder
  • Innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie einen Rückfall erlitten oder
  • Bei adjuvanter Gabe eines CDK4/6-Inhibitors kam es mindestens 2 Jahre nach Abschluss der adjuvanten CDK4/6-Inhibitor-Behandlung zu einem Rückfall
• Auswaschen einer vorherigen systemischen Krebstherapie von mindestens 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor Beginn der Studienbehandlung; Auswaschung von einer vorherigen Strahlentherapie von mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL, erhoben nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
• Blutplättchen >= 75.000/mcL wurden nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung gesammelt
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl, gemessen nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (= < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Patienten mit Gilbert-Syndrom), erhoben nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (=< 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Patienten). mit Leberbeteiligung) wurden nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung gesammelt
• Glomeruläre Filtrationsrate >= 40 ml/min/1,73 m^2 gemäß der abgekürzten Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD), die nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung gesammelt wurde
• Lipase = < 1,5 x ULN, gesammelt nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
• International Normalised Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) =< 1,5 x ULN, erhoben nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) =< 8,5 %, erhoben nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Patienten, die therapeutisch mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern ihre Medikamentendosis und INR/PTT stabil sind
• Prophylaktische Antiemetika können gemäß der Standardpraxis verabreicht werden; Die routinemäßige Verwendung von Standard-Antiemetika, einschließlich 5-HT3-Blockern wie Granisetron, Ondansetron oder einem gleichwertigen Mittel, ist bei Bedarf zulässig
• Bei den Patienten kann es sich um postmenopausale oder prämenopausale Frauen handeln
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach der letzten Copanlisib-Dosis einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Copanlisib-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Bei Patienten, die sich für den Sicherheits-Run-in-Teil der Studie anmelden, ist eine Vorgeschichte behandelter Hirnmetastasen zulässig, wenn innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung weder symptomatisch noch bildgebend ein Fortschreiten der Krankheit zu verzeichnen ist und der Patient keine Steroide mehr einnimmt
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Für Patienten, die sich für den randomisierten Phase-II-Teil der Studie anmelden, ist eine vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder Fulvestrant oder einem PI3K-Inhibitor im metastasierten Umfeld nicht zulässig
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 mit Ausnahme von Alopezie aufweisen)
• Eine immunsuppressive Therapie ist während des Studiums nicht zulässig
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Eine antiarrhythmische Therapie erhalten (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt)
• Patienten mit Hirnmetastasen sind für den randomisierten Phase-II-Teil der Studie nicht geeignet; Für den Sicherheitseinlaufteil der Studie sollten Patienten mit fortschreitenden Hirnmetastasen ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die sich für den randomisierten Phase-II-Teil der Studie anmelden, sollten Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Copanlisib, PI3K-Inhibitoren oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind

• Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) sind ab 14 Tagen vor der Einschreibung bis zum Ende der Studie nicht zulässig; andere Medikamente, die während der Behandlung mit Copanlisib verboten sind:

  • Pflanzliche Arzneimittel/Präparate (außer Vitamine)
  • Andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin
• Eine systemische Kortikosteroidtherapie mit einer Tagesdosis von mehr als 15 mg Prednison oder einem Äquivalent ist während der Studie nicht zulässig. Eine vorherige Kortikosteroidtherapie muss mindestens 7 Tage vor der Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchung abgebrochen oder auf die zulässige Dosis reduziert werden. Wenn ein Patient eine chronische Kortikosteroidtherapie erhält, sollten die Kortikosteroide vor dem Screening auf die maximal zulässige Dosis reduziert werden. Patienten können topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden; kurzfristige (bis zu 7 Tage) systemische Kortikosteroide über 15 mg Prednisolon oder Äquivalent sind zur Behandlung akuter Erkrankungen (z. B. Behandlung nichtinfektiöser Pneumonitis) zulässig; Die Verwendung von Kortikosteroiden als Antiemetika vor der Verabreichung von Copanlisib ist nicht zulässig
• Schwerer chirurgischer Eingriff oder erhebliche traumatische Verletzung (nach Einschätzung des Prüfarztes) innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn oder wenn Sie sich nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt haben, offene Biopsie innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische Herzinsuffizienz (> New York Heart Association [NYHA] Klasse 2), instabile Angina pectoris, neu auftretende Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler medizinischer Behandlung, Anfallsleiden, das Medikamente erfordert oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Proteinurie >= Grad 3, bestimmt durch eine 24-Stunden-Proteinquantifizierung oder geschätzt durch Urin-Protein:Kreatinin-Verhältnis > 3,5 in einer zufälligen Urinprobe
• Myokardinfarkt < 6 Monate vor Behandlungsbeginn
• Blutungsdiathese in der Vorgeschichte; jegliche Blutung oder Blutungsereignisse >= Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
• Anamnese oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglichen Schweregrades und/oder einer stark eingeschränkten Lungenfunktion
• Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarks- oder Organtransplantation
• Patienten mit nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen
• Patienten mit aktiven, klinisch schwerwiegenden Infektionen > Grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]4.0)
• Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ I oder II; unkontrollierter Diabetes ist definiert als HbA1c > 8,5 %
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
• Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms
• Hat sich < 7 Tage vor Beginn der Behandlung einer Blut- oder Blutplättchentransfusion unterzogen
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Copanlisib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV); Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation anhand des routinemäßigen Hepatitis-Virus-Labors auf HBV und HCV untersucht werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HBV-DNA sind. Diese Patienten sollten eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten; Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper reagieren, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) sind.
• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt; Bei Patienten, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt
• Die Polymerasekettenreaktion (PCR) des Cytomegalovirus (CMV) war zu Studienbeginn positiv
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer aktuellen Autoimmunerkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt