Fulvestrant och Palbociclib med eller utan Copanlisib vid behandling av patienter med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ, steg IV bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad östrogenreceptor (ER) och/eller progesteronreceptor (PR) positiv, HER2-negativ eller icke-förstärkt bröstcancer som är stadium IV, med mätbar eller icke-mätbar sjukdom; ER/PR-positivitet definieras som minst 1 % positiv eller Allred-poäng på minst 3
• Alla patienter måste gå med på att tillhandahålla arkiverat tumörmaterial för forskning och måste gå med på att genomgå forskningstumörbiopsi före behandling om det finns lättillgängliga lesioner (bedömd av den behandlande läkaren); för patienter med enbart bensjukdom, eller patienter utan lättillgängliga lesioner för baslinjeforskningsbiopsi, tillgänglighet av arkiverat tumörmaterial (2 x 4-5 mikron ofärgade objektglas, plus 15-20 x 10 mikron ofärgade objektglas eller ett tumörrikt block ) från tidigare diagnos eller behandling av bröstcancer krävs för PTEN- och PIK3CA-analys
• Inte mer än 1 tidigare kemoterapi i metastaserande miljö; det finns ingen gräns för tidigare linjer för endokrin terapi; (för patienter som anmäler sig till säkerhetsinkörningsdelen av studien är tidigare fulvestrant, CDK4/6-hämmare och everolimus tillåtna)

• För patienter som registrerar sig för den randomiserade fas II-delen av denna studie, krävs demonstrerad resistens mot tidigare endokrin terapi i metastaserande miljö; detta definieras som:

  • Framsteg på tidigare endokrin behandling i metastaserande miljö eller
  • Återfall på adjuvant endokrin behandling eller
  • Återfall inom 12 månader efter avslutad adjuvant endokrin behandling eller
  • Om man fått adjuvans CDK4/6-hämmare, återfall minst 2 år efter avslutad adjuvans CDK4/6-hämmare
• Uttvättning från tidigare systemisk anticancerbehandling på minst 3 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet innan studiebehandlingen påbörjas; tvättning från tidigare strålbehandling i minst 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL uppsamlat högst 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Trombocyter >= 75 000/mcL uppsamlade inte mer än 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL uppsamlat högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (=< 3 x institutionell övre normalgräns för patienter med Gilberts syndrom) uppsamlat högst 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns (=< 5 x institutionell övre normalgräns för patienter med leverpåverkan) samlas in inte mer än 7 dagar innan studiebehandling påbörjas
• Glomerulär filtreringshastighet >= 40 ml/min/1,73 m^2 enligt den förkortade formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) samlad inte mer än 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Lipas =< 1,5 x ULN uppsamlat högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN uppsamlat högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas
• Glykosylerat hemoglobin (HbA1c) =< 8,5 % uppsamlat högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Patienter som behandlas terapeutiskt med ett medel som warfarin eller heparin kommer att tillåtas delta förutsatt att deras medicindos och INR/PTT är stabila
• Profylaktiska antiemetika kan administreras enligt standardpraxis; rutinmässig användning av vanliga antiemetika, inklusive 5-HT3-blockerare, såsom granisetron, ondansetron eller motsvarande medel, är tillåten vid behov
• Patienter kan vara postmenopausala eller premenopausala kvinnor
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 6 månader efter den sista dosen av copanlisib; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av copanlisib
• För patienter som anmäler sig till säkerhetsinkörningsdelen av studien tillåts en anamnes på behandlade hjärnmetastaser om det inte finns någon sjukdomsprogression symtomatiskt och genom avbildning inom 28 dagar före registreringen och om patienten är av med steroider.
• Förmåga att förstå och villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• För patienter som anmäler sig till den randomiserade fas II-delen av studien är tidigare behandling med en CDK4/6-hämmare eller fulvestrant eller en PI3K-hämmare i metastaserande miljö inte tillåten
• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1 med undantag för alopeci)
• Immunsuppressiv terapi är inte tillåten under studien
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Får antiarytmisk behandling (betablockerare eller digoxin är tillåtna)
• Patienter med hjärnmetastaser är inte berättigade till den randomiserade fas II-delen av studien; för säkerhetsinkörningsdelen av studien bör patienter med progressiva hjärnmetastaser uteslutas; för patienter som anmäler sig till den randomiserade fas II-delen av studien, bör patienter med en historia av hjärnmetastaser uteslutas från denna kliniska prövning
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som copanlisib, PI3K-hämmare eller andra medel som används i studien

• Samtidig användning av starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir) och starka inducerare av CYP3A4 (t. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesört) är inte tillåtna från 14 dagar före inskrivning till slutet av studien; andra mediciner som är förbjudna under behandling med copanlisib:

  • Växtbaserade läkemedel/preparat (förutom vitaminer)
  • Annan antiarytmisk behandling än betablockerare eller digoxin
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dos högre än 15 mg prednison eller motsvarande är inte tillåten under studien; tidigare kortikosteroidbehandling måste avbrytas eller reduceras till den tillåtna dosen minst 7 dagar före datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT) screening; om en patient är på kronisk kortikosteroidbehandling, bör kortikosteroider deeskaleras till den maximalt tillåtna dosen före screeningen; patienter kan använda topikala eller inhalerade kortikosteroider; kortvariga (upp till 7 dagar) systemiska kortikosteroider över 15 mg prednisolon eller motsvarande kommer att tillåtas för hantering av akuta tillstånd (t.ex. behandling av icke-infektiös pneumonit); användning av kortikosteroider som antiemetika före administrering av copanlisib kommer inte att tillåtas
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada (enligt utredarens bedömning) inom 28 dagar före behandlingsstart, eller inte har återhämtat sig från allvarliga biverkningar, öppna biopsi inom 7 dagar före behandlingsstart
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (> New York Heart Association [NYHA] klass 2), instabil angina pectoris, nyuppkommen angina, hjärtarytmi, okontrollerad hypertoni trots optimal medicinsk behandling, anfallssjukdom som kräver medicinering , eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Proteinuri >= grad 3 bedömd genom en 24 timmars [h] proteinkvantifiering eller uppskattad av urinprotein: kreatininkvot > 3,5 på ett slumpmässigt urinprov
• Hjärtinfarkt < 6 månader innan behandlingsstart
• Historik av blödande diates; någon blödning eller blödningshändelse >= grad 3 inom 4 veckor före start av studiemedicinering
• Historik eller samtidig tillstånd av interstitiell lungsjukdom av någon svårighetsgrad och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion
• Historik av att ha fått en allogen benmärgs- eller organtransplantation
• Patienter med icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Patienter med aktiva, kliniskt allvarliga infektioner > grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]4.0)
• Patienter med okontrollerad typ I eller II diabetes mellitus; okontrollerad diabetes definieras som HbA1c > 8,5 %
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transienta ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiemedicinering påbörjas
• Samtidig diagnos av feokromocytom
• Har genomgått blod- eller trombocyttransfusion < 7 dagar före behandlingsstart
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med copanlisib; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV); alla patienter måste screenas för HBV och HCV upp till 28 dagar innan studieläkemedlet påbörjas med hjälp av rutinpanelen för hepatitviruslabb; patienter positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg) och/eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) kommer att vara berättigade om de är negativa för HBV-DNA, dessa patienter bör få profylaktisk antiviral terapi; Patienter som är positiva för anti-HCV-antikroppar kommer att vara berättigade om de är negativa för HCV-ribonukleinsyra (RNA)
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Cytomegalovirus (CMV) polymeraskedjereaktion (PCR) positiv vid baslinjen
• Patienter med historia av eller aktuell autoimmun sjukdom är inte berättigade