Фулвестрант и палбоциклиб с копанлисибом или без него в лечении пациентов с положительным статусом гормональных рецепторов, отрицательным HER2, раком молочной железы IV стадии

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рецептор эстрогена (ER) и / или рецептор прогестерона (PR) положительный, HER2-отрицательный или неамплифицированный рак молочной железы IV стадии с измеримым или неизмеримым заболеванием; Положительный результат ER / PR определяется как не менее 1% положительных результатов или не менее 3 баллов по шкале Allred.
• Все пациенты должны дать согласие на предоставление архивного опухолевого материала для исследования и должны согласиться на проведение исследовательской биопсии опухоли перед лечением при наличии легкодоступных образований (по оценке лечащего врача); для пациентов с поражением только костей или пациентов без легкодоступных поражений для исходной исследовательской биопсии, наличие архивного опухолевого материала (2 неокрашенных предметных стекла среза 4-5 микрон плюс неокрашенные предметные стекла 15-20 x 10 микрон или блок, богатый опухолью) ) от предыдущего диагноза или лечения рака молочной железы требуется для анализа PTEN и PIK3CA
• Не более 1 предшествующей химиотерапии при наличии метастазов; нет ограничений на предшествующие линии эндокринной терапии; (для пациентов, включенных в вводную часть исследования, посвященную безопасности, разрешен предварительный прием фулвестранта, ингибитора CDK4/6 и эверолимуса)

• Для пациентов, включенных в рандомизированную часть II фазы этого исследования, требуется продемонстрированная резистентность к предшествующей эндокринной терапии в условиях метастазирования; это определяется как:

  • Прогрессирование на предшествующей эндокринной терапии в условиях метастазирования или
  • Рецидив на фоне адъювантной эндокринной терапии или
  • Рецидив в течение 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии или
  • Если получали адъювантный ингибитор CDK4/6, рецидив по крайней мере через 2 года после завершения адъювантного ингибитора CDK4/6
• Отмывание от предшествующей системной противоопухолевой терапии не менее чем за 3 недели или 5 периодов полувыведения препарата до начала исследуемого лечения; отмывание от предшествующей лучевой терапии не менее чем за 2 недели до начала исследуемого лечения
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл, собранное не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения
• Тромбоциты >= 75 000/мкл, собранные не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл, собранный не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения
• Общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы учреждения (= < 3 x верхний предел нормы учреждения для пациентов с синдромом Жильбера), собранный не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x верхний предел нормы в учреждениях (= < 5 x верхний предел нормы в учреждениях для пациентов с поражением печени), собранные не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения
• Скорость клубочковой фильтрации >= 40 мл/мин/1,73 м^2 в соответствии с сокращенной формулой «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD), собранной не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Липаза = < 1,5 x ВГН, собранная не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН, полученные не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) = < 8,5%, собранный не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%
• Пациенты, получающие терапевтическое лечение таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии, что их доза препарата и МНО/ЧТВ стабильны.
• Профилактические противорвотные средства могут вводиться в соответствии со стандартной практикой; рутинное использование стандартных противорвотных средств, включая блокаторы 5-HT3, такие как гранисетрон, ондансетрон или эквивалентный агент, разрешено по мере необходимости
• Пациенты могут быть женщинами в постменопаузе или в пременопаузе.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после приема последней дозы копанлисиба; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения приема копанлисиба.
• Для пациентов, участвующих в вводной части исследования, посвященной безопасности, в анамнезе разрешено лечение метастазов в головной мозг, если нет симптоматического прогрессирования заболевания и по данным визуализации в течение 28 дней до регистрации, и если пациент не принимает стероиды.
• Способность понимать и желание подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Для пациентов, включенных в рандомизированную часть исследования II фазы, предварительное лечение ингибитором CDK4/6 или фулвестрантом или ингибитором PI3K в условиях метастазирования не допускается.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени, за исключением алопеции)
• Иммуносупрессивная терапия не допускается во время учебы
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Получение антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин)
• Пациенты с метастазами в головной мозг не подходят для участия в рандомизированной фазе II исследования; для вводной части исследования безопасности следует исключить пациентов с прогрессирующими метастазами в головной мозг; для пациентов, включенных в рандомизированную фазу II исследования, пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе должны быть исключены из этого клинического исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с копанлисибом, ингибиторами PI3K или другими агентами, использованными в исследовании.

• Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, ритонавира, индинавира, нелфинавира и саквинавира) и сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) не допускаются за 14 дней до включения до окончания исследования; другие лекарства, которые запрещены во время лечения копанлисибом:

  • Травяные лекарства/препараты (кроме витаминов)
  • Антиаритмическая терапия, кроме бета-блокаторов или дигоксина
• Системная терапия кортикостероидами в суточной дозе преднизолона выше 15 мг или его эквивалента не допускается во время исследования; предшествующая терапия кортикостероидами должна быть прекращена или снижена до разрешенной дозы не менее чем за 7 дней до проведения компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ); если пациент находится на длительном лечении кортикостероидами, перед скринингом дозу кортикостероидов следует снизить до максимально допустимой; пациенты могут использовать местные или ингаляционные кортикостероиды; краткосрочное (до 7 дней) системное введение кортикостероидов в дозе выше 15 мг преднизолона или его эквивалента будет разрешено для лечения острых состояний (например, при лечении неинфекционного пневмонита); использование кортикостероидов в качестве противорвотных средств перед введением копанлисиба не допускается.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение (по оценке исследователя) в течение 28 дней до начала лечения или не оправившиеся от серьезных побочных эффектов, открытая биопсия в течение 7 дней до начала лечения
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (> класс 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), нестабильную стенокардию, впервые возникшую стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемую артериальную гипертензию, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение, судорожные расстройства, требующие медикаментозного лечения. , или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Протеинурия >= 3-й степени, по оценке 24-часового количественного определения белка или по соотношению белок/креатинин в моче > 3,5 в произвольной пробе мочи
• Инфаркт миокарда < 6 месяцев до начала лечения
• Геморрагический диатез в анамнезе; любое кровотечение или кровотечение >= 3 степени в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата
• История или сопутствующее состояние интерстициального заболевания легких любой степени тяжести и/или тяжелое нарушение функции легких
• История получения аллогенной трансплантации костного мозга или органа
• Пациенты с незаживающей раной, язвой или переломом кости
• Пациенты с активными, клинически серьезными инфекциями > 2 степени (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v] 4.0)
• Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом I или II типа; неконтролируемый диабет определяется как HbA1c > 8,5%
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
• Параллельный диагноз феохромоцитомы
• Переливание крови или тромбоцитов менее чем за 7 дней до начала лечения
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится копанлисибом; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• гепатит В (ВГВ) или гепатит С (ВГС); все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее, чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием стандартной лабораторной панели на вирусы гепатита; пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и/или ядерное антитело к гепатиту В (HBcAb) будут иметь право на участие, если они отрицательные на ДНК ВГВ, эти пациенты должны получать профилактическую противовирусную терапию; пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие, если они отрицательные на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Положительный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на цитомегаловирус (ЦМВ) на исходном уровне
• Пациенты с историей или текущим аутоиммунным заболеванием не подходят.