Fulvestrant og Palbociclib med eller uden Copanlisib til behandling af patienter med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ, stadium IV brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet østrogenreceptor (ER) og/eller progesteronreceptor (PR) positiv, HER2-negativ eller ikke-amplificeret brystkræft, der er stadium IV, med målbar eller ikke-målbar sygdom; ER/PR-positivitet er defineret som mindst 1 % positiv eller Allred-score på mindst 3
• Alle patienter skal acceptere at levere arkiveret tumormateriale til forskning og skal acceptere at gennemgå forskningstumorbiopsi før behandling, hvis tilstedeværelsen af ​​let tilgængelige læsioner (bedømt af den behandlende læge); for patienter med knoglesygdom eller patienter uden let tilgængelige læsioner til basislinjeforskningsbiopsien, tilgængelighed af arkivtumormateriale (2 x 4-5 mikron ufarvede objektglas plus 15-20 x 10 mikron ufarvede objektglas eller en tumorrig blok ) fra tidligere brystkræftdiagnose eller behandling er påkrævet til PTEN- og PIK3CA-analyse
• Ikke mere end 1 tidligere kemoterapi i metastaserende omgivelser; der er ingen begrænsning på tidligere linjer af endokrin terapi; (for patienter, der tilmelder sig sikkerhedsindkøringsdelen af ​​undersøgelsen, er tidligere fulvestrant, CDK4/6-hæmmer og everolimus tilladt)

• For patienter, der tilmeldes til den randomiserede fase II-del af denne undersøgelse, er demonstreret resistens over for tidligere endokrin behandling i metastaserende omgivelser påkrævet; dette er defineret som:

  • Fremskridt på tidligere endokrin behandling i metastatisk indstilling eller
  • Tilbagefald på adjuverende endokrin behandling eller
  • Tilbagefald inden for 12 måneder efter afsluttet adjuverende endokrin behandling eller
  • Hvis modtog adjuverende CDK4/6-hæmmer, tilbagefald mindst 2 år efter afslutning af adjuverende CDK4/6-hæmmer
• Udvaskning fra tidligere systemisk anti-cancerbehandling på mindst 3 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen; udvaskning fra tidligere strålebehandling i mindst 2 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL indsamlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Blodplader >= 75.000/mcL indsamlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL opsamlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (=< 3 x institutionel øvre normalgrænse for patienter med Gilbert syndrom) indsamlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruevintransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (=< 5 x institutionel øvre normalgrænse for patienter med leverpåvirkning) indsamlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Glomerulær filtrationshastighed >= 40 ml/min/1,73 m^2 i henhold til Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) forkortet formel indsamlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Lipase =< 1,5 x ULN indsamlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling
• International normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN indsamlet højst 7 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) =< 8,5 % indsamlet ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Patienter, der behandles terapeutisk med et middel såsom warfarin eller heparin, vil få lov til at deltage, forudsat at deres medicindosis og INR/PTT er stabile
• Profylaktiske antiemetika kan administreres i overensstemmelse med standardpraksis; rutinemæssig brug af standard antiemetika, herunder 5-HT3-blokkere, såsom granisetron, ondansetron eller et tilsvarende middel, er tilladt efter behov
• Patienter kan være postmenopausale eller præmenopausale kvinder
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 6 måneder efter den sidste dosis copanlisib; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutningen af ​​copanlisib-administrationen
• For patienter, der tilmeldes sikkerhedsindkøringsdelen af ​​undersøgelsen, er en historie med behandlede hjernemetastaser tilladt, hvis der ikke er nogen sygdomsprogression symptomatisk og ved billeddiagnostik inden for 28 dage før registreringen, og hvis patienten ikke har steroider.
• Evne til at forstå og villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• For patienter, der optages til den randomiserede fase II-del af undersøgelsen, er forudgående behandling med en CDK4/6-hæmmer eller fulvestrant eller en PI3K-hæmmer i metastaserende omgivelser ikke tilladt
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1 med undtagelse af alopeci)
• Immunsuppressiv terapi er ikke tilladt under undersøgelsen
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Modtager antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt)
• Patienter med hjernemetastaser er ikke kvalificerede til den randomiserede fase II-del af undersøgelsen; for sikkerhedsindkøringsdelen af ​​undersøgelsen bør patienter med progressive hjernemetastaser udelukkes; for patienter, der deltager i den randomiserede fase II-del af undersøgelsen, bør patienter med en anamnese med hjernemetastaser udelukkes fra dette kliniske forsøg
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som copanlisib, PI3K-hæmmere eller andre midler anvendt i undersøgelsen

• Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (fx ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke CYP3A4-inducere (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon) er ikke tilladt fra 14 dage før indskrivning indtil afslutningen af ​​undersøgelsen; anden medicin, der er forbudt under behandling med copanlisib:

  • Naturlægemidler/præparater (undtagen vitaminer)
  • Anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dosis højere end 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tilladt under undersøgelse; tidligere kortikosteroidbehandling skal stoppes eller reduceres til den tilladte dosis mindst 7 dage før computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) screening; hvis en patient er i kronisk kortikosteroidbehandling, bør kortikosteroider deeskaleres til den maksimalt tilladte dosis før screeningen; patienter kan bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider; kortvarige (op til 7 dage) systemiske kortikosteroider over 15 mg prednisolon eller tilsvarende vil være tilladt til behandling af akutte tilstande (f.eks. behandling af ikke-infektiøs pneumonitis); brug af kortikosteroider som antiemetika før administration af copanlisib vil ikke være tilladt
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade (som vurderet af investigator) inden for 28 dage før behandlingsstart, eller ikke er kommet sig over større bivirkninger, åben biopsi inden for 7 dage før behandlingsstart
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (> New York Heart Association [NYHA] klasse 2), ustabil angina pectoris, nyopstået angina, hjertearytmi, ukontrolleret hypertension trods optimal medicinsk behandling, krampeanfald, der kræver medicin , eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Proteinuri >= grad 3 som vurderet ved en 24 timers [h] proteinkvantificering eller estimeret ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfældig urinprøve
• Myokardieinfarkt < 6 måneder før start af behandling
• Anamnese med blødende diatese; enhver blødning eller blødningshændelse >= grad 3 inden for 4 uger før starten af ​​studiemedicin
• Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion
• Anamnese med at have modtaget en allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• Patienter med ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Patienter med aktive, klinisk alvorlige infektioner > grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]4.0)
• Patienter med ukontrolleret type I eller II diabetes mellitus; ukontrolleret diabetes er defineret som HbA1c > 8,5 %
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiemedicin
• Samtidig diagnosticering af fæokromocytom
• Har gennemgået blod- eller blodpladetransfusion < 7 dage før behandlingsstart
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med copanlisib; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV); alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før påbegyndelse af studiet af lægemidlet ved at bruge det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel; patienter, der er positive for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb), vil være berettigede, hvis de er negative for HBV-DNA. Disse patienter bør modtage profylaktisk antiviral behandling; patienter, der er positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Cytomegalovirus (CMV) polymerasekædereaktion (PCR) positiv ved baseline
• Patienter med historie eller nuværende autoimmun sygdom er ikke kvalificerede