Fulvestrant et palbociclib avec ou sans copanlisib dans le traitement de patientes atteintes d'un cancer du sein de stade IV à récepteurs hormonaux positifs, HER2 négatif

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un cancer du sein histologiquement confirmé positif aux récepteurs des œstrogènes (ER) et/ou aux récepteurs de la progestérone (PR), HER2 négatif ou non amplifié, de stade IV, avec une maladie mesurable ou non ; La positivité ER / PR est définie comme au moins 1% de positif ou un score Allred d'au moins 3
• Tous les patients doivent accepter de fournir du matériel tumoral d'archives pour la recherche et doivent accepter de subir une biopsie tumorale de recherche avant le traitement en cas de présence de lésions facilement accessibles (jugées par le médecin traitant) ; pour les patients atteints d'une maladie osseuse uniquement, ou les patients sans lésions facilement accessibles pour la biopsie de recherche de base, la disponibilité de matériel tumoral d'archives (2 lames non colorées de section de 4 à 5 microns, plus des lames non colorées de section de 15 à 20 x 10 microns ou un bloc riche en tumeur ) d'un diagnostic ou d'un traitement antérieur du cancer du sein est nécessaire pour l'analyse PTEN et PIK3CA
• Pas plus d'une chimiothérapie antérieure dans le cadre métastatique ; il n'y a pas de limite sur les lignes antérieures de thérapie endocrinienne ; (pour les patients s'inscrivant à la partie préliminaire de sécurité de l'étude, le fulvestrant antérieur, l'inhibiteur de CDK4/6 et l'évérolimus sont autorisés)

• Pour les patients s'inscrivant à la partie randomisée de phase II de cette étude, une résistance démontrée à une hormonothérapie antérieure dans le contexte métastatique est requise ; celui-ci est défini comme suit :

  • A progressé sous traitement endocrinien antérieur dans le cadre métastatique ou
  • Rechute sous hormonothérapie adjuvante ou
  • Rechute dans les 12 mois suivant la fin de l'hormonothérapie adjuvante ou
  • Si a reçu un inhibiteur adjuvant de CDK4/6, a rechuté au moins 2 ans après la fin de l'inhibiteur adjuvant de CDK4/6
• Élimination d'un traitement anticancéreux systémique antérieur d'au moins 3 semaines ou 5 demi-vies du médicament avant le début du traitement à l'étude ; sevrage d'une radiothérapie antérieure d'au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL collecté pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude
• Plaquettes > 75 000/mcL collectées pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude
• Hémoglobine > = 8,0 g/dL collectée pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (= < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale pour les patients atteints du syndrome de Gilbert) collectée au plus tard 7 jours avant le début du traitement à l'étude
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (= < 5 x limite supérieure institutionnelle de la normale pour les patients avec atteinte hépatique) recueillis pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude
• Débit de filtration glomérulaire >= 40 mL/min/1,73 m^2 selon la formule abrégée Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) recueillie pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude
• Lipase = < 1,5 x LSN recueillie pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN recueillis au plus tard 7 jours avant le début du traitement à l'étude
• Hémoglobine glycosylée (HbA1c) = < 8,5 % collectée pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 %
• Les patients qui sont traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition que leur dose de médicament et leur INR/PTT soient stables
• Des antiémétiques prophylactiques peuvent être administrés conformément à la pratique courante ; l'utilisation systématique d'antiémétiques standards, y compris les bloqueurs 5-HT3, tels que le granisétron, l'ondansétron ou un agent équivalent, est autorisée au besoin
• Les patientes peuvent être des femmes ménopausées ou préménopausées
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de copanlisib ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration du copanlisib
• Pour les patients s'inscrivant à la partie de rodage de sécurité de l'étude, des antécédents de métastases cérébrales traitées sont autorisés s'il n'y a pas de progression de la maladie symptomatiquement et par imagerie dans les 28 jours précédant l'enregistrement et si le patient ne prend pas de stéroïdes
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Pour les patients s'inscrivant à la partie randomisée de phase II de l'étude, un traitement préalable avec un inhibiteur de CDK4/6 ou du fulvestrant, ou un inhibiteur de PI3K dans le cadre métastatique n'est pas autorisé
• - Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1 à l'exception de l'alopécie)
• La thérapie immunosuppressive n'est pas autorisée pendant l'étude
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Recevoir un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés)
• Les patients présentant des métastases cérébrales ne sont pas éligibles pour la partie randomisée de phase II de l'étude ; pour la partie préliminaire de sécurité de l'étude, les patients présentant des métastases cérébrales progressives doivent être exclus ; pour les patients s'inscrivant à la partie randomisée de phase II de l'étude, les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent être exclus de cet essai clinique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au copanlisib, aux inhibiteurs de PI3K ou à d'autres agents utilisés dans l'étude

• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) ne sont pas autorisés à partir de 14 jours avant l'inscription jusqu'à la fin de l'étude ; autres médicaments interdits pendant le traitement par le copanlisib :

  • Médicaments/préparations à base de plantes (à l'exception des vitamines)
  • Traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine
• La corticothérapie systémique à une dose quotidienne supérieure à 15 mg de prednisone ou équivalent n'est pas autorisée pendant l'étude ; la corticothérapie antérieure doit être arrêtée ou réduite à la dose autorisée au moins 7 jours avant le dépistage par tomodensitométrie (TDM)/imagerie par résonance magnétique (IRM) ; si un patient est sous corticothérapie chronique, les corticoïdes doivent être réduits à la dose maximale autorisée avant le dépistage ; les patients peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés ; les corticostéroïdes systémiques à court terme (jusqu'à 7 jours) supérieurs à 15 mg de prednisolone ou l'équivalent seront autorisés pour la prise en charge des affections aiguës (par exemple, le traitement d'une pneumonite non infectieuse) ; l'utilisation de corticostéroïdes comme antiémétiques avant l'administration de copanlisib ne sera pas autorisée
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante (selon le jugement de l'investigateur) dans les 28 jours avant le début du traitement, ou n'ont pas récupéré des effets secondaires majeurs, biopsie ouverte dans les 7 jours avant le début du traitement
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (> classe 2 de la New York Heart Association [NYHA]), angor instable, angor d'apparition récente, arythmie cardiaque, hypertension non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale, trouble convulsif nécessitant des médicaments , ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Protéinurie > grade 3 évaluée par une quantification des protéines sur 24 heures [h] ou estimée par le rapport protéines urinaires : créatinine > 3,5 sur un échantillon d'urine aléatoire
• Infarctus du myocarde < 6 mois avant le début du traitement
• Antécédents de diathèse hémorragique ; toute hémorragie ou événement hémorragique> = grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
• Antécédents ou condition concomitante de maladie pulmonaire interstitielle de toute gravité et/ou fonction pulmonaire gravement altérée
• Antécédents d'avoir reçu une allogreffe de moelle osseuse ou d'organe
• Patients présentant une plaie non cicatrisante, un ulcère ou une fracture osseuse
• Patients atteints d'infections actives, cliniquement graves > grade 2 (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] version [v]4.0)
• Patients atteints de diabète sucré de type I ou II non contrôlé ; le diabète non contrôlé est défini comme HbA1c > 8,5 %
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Diagnostic concomitant de phéochromocytome
• A subi une transfusion sanguine ou plaquettaire < 7 jours avant le début du traitement
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le copanlisib ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Hépatite B (VHB) ou hépatite C (VHC); tous les patients doivent subir un dépistage du VHB et du VHC jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude en utilisant le panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite ; les patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et/ou l'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ADN du VHB, ces patients doivent recevoir un traitement antiviral prophylactique ; les patients positifs pour les anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Réaction en chaîne par polymérase (PCR) du cytomégalovirus (CMV) positive au départ
• Les patients ayant des antécédents ou une maladie auto-immune actuelle ne sont pas éligibles