Fulvestrant og Palbociclib med eller uten Copanlisib ved behandling av pasienter med hormonreseptorpositiv, HER2-negativ, stadium IV brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet østrogenreseptor (ER) og/eller progesteronreseptor (PR) positiv, HER2 negativ eller ikke-amplifisert brystkreft som er stadium IV, med målbar eller ikke-målbar sykdom; ER/PR-positivitet er definert som minst 1 % positiv eller Allred-score på minst 3
• Alle pasienter må godta å gi arkivert tumormateriale for forskning og må godta å gjennomgå forskningstumorbiopsi før behandling dersom tilstedeværelse av lett tilgjengelige lesjoner (bedømt av behandlende lege); for pasienter med kun bensykdom, eller pasienter uten lett tilgjengelige lesjoner for grunnlinjeforskningsbiopsien, tilgjengelighet av arkivert tumormateriale (2 x 4-5 mikron ufargede objektglass, pluss 15-20 x 10 mikron ufargede objektglass eller en tumorrik blokk ) fra tidligere brystkreftdiagnose eller behandling er nødvendig for PTEN- og PIK3CA-analyse
• Ikke mer enn 1 tidligere kjemoterapi i metastatisk setting; det er ingen begrensning på tidligere linjer med endokrin terapi; (for pasienter som melder seg på sikkerhetsinnkjøringsdelen av studien, er tidligere fulvestrant, CDK4/6-hemmer og everolimus tillatt)

• For pasienter som melder seg inn i den randomiserte fase II-delen av denne studien, kreves demonstrert motstand mot tidligere endokrin terapi i metastatisk setting; dette er definert som:

  • Progredierte på tidligere endokrin behandling i metastatisk setting eller
  • Tilbakefall på adjuvant endokrin terapi eller
  • Tilbakefall innen 12 måneder etter fullført adjuvant endokrin behandling eller
  • Hvis mottatt adjuvant CDK4/6-hemmer, tilbakefall minst 2 år etter fullføring av adjuvant CDK4/6-hemmer
• Utvasking fra tidligere systemisk anti-kreftbehandling på minst 3 uker eller 5 halveringstider av legemidlet før start av studiebehandling; utvasking fra tidligere strålebehandling i minst 2 uker før start av studiebehandlingen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL samlet ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling
• Blodplater >= 75 000/mcL samlet ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL samlet ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (=< 3 x institusjonell øvre normalgrense for pasienter med Gilbert syndrom) samlet ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (=< 5 x institusjonell øvre normalgrense for pasienter med leverpåvirkning) samlet ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter
• Glomerulær filtreringshastighet >= 40 ml/min/1,73 m^2 i henhold til Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) forkortet formel samlet inn ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling
• Lipase =< 1,5 x ULN samlet ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN samlet ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling
• Glykosylert hemoglobin (HbA1c) =< 8,5 % samlet ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 %
• Pasienter som er terapeutisk behandlet med et middel som warfarin eller heparin vil få delta forutsatt at deres medisindose og INR/PTT er stabile
• Profylaktiske antiemetika kan administreres i henhold til standard praksis; rutinemessig bruk av standard antiemetika, inkludert 5-HT3-blokkere, som granisetron, ondansetron eller et tilsvarende middel, er tillatt etter behov
• Pasienter kan være postmenopausale eller premenopausale kvinner
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 6 måneder etter siste dose copanlisib; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering av copanlisib
• For pasienter som melder seg på sikkerhetsinnkjøringsdelen av studien, er en historie med behandlede hjernemetastaser tillatt hvis det ikke er sykdomsprogresjon symptomatisk og ved bildediagnostikk innen 28 dager før registrering og hvis pasienten ikke har steroider.
• Evne til å forstå og villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• For pasienter som registrerer seg til den randomiserte fase II-delen av studien, er tidligere behandling med en CDK4/6-hemmer eller fulvestrant, eller en PI3K-hemmer i metastatisk setting ikke tillatt
• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1 med unntak av alopecia)
• Immunsuppressiv terapi er ikke tillatt under studiet
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Mottar antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt)
• Pasienter med hjernemetastaser er ikke kvalifisert for den randomiserte fase II-delen av studien; for sikkerhetsinnkjøringsdelen av studien bør pasienter med progressive hjernemetastaser ekskluderes; for pasienter som deltar i den randomiserte fase II-delen av studien, bør pasienter med en historie med hjernemetastaser ekskluderes fra denne kliniske studien
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som copanlisib, PI3K-hemmere eller andre midler brukt i studien

• Samtidig bruk av sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir), og sterke induktorer av CYP3A4 (f. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt) er ikke tillatt fra 14 dager før påmelding til slutten av studien; andre medisiner som er forbudt under behandling med copanlisib:

  • Urtemedisiner/preparater (unntatt vitaminer)
  • Andre antiarytmiske terapier enn betablokkere eller digoksin
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dose høyere enn 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tillatt under studien; tidligere kortikosteroidbehandling må stoppes eller reduseres til tillatt dose minst 7 dager før computertomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI)-screening; hvis en pasient er på kronisk kortikosteroidbehandling, bør kortikosteroider deeskaleres til maksimal tillatt dose før screeningen; pasienter kan bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider; kortvarige (opptil 7 dager) systemiske kortikosteroider over 15 mg prednisolon eller tilsvarende vil være tillatt for behandling av akutte tilstander (f.eks. behandling av ikke-infeksiøs pneumonitt); bruk av kortikosteroider som antiemetika før administrasjon av copanlisib vil ikke være tillatt
• Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade (som bedømt av etterforskeren) innen 28 dager før behandlingsstart, eller ikke har kommet seg etter alvorlige bivirkninger, åpen biopsi innen 7 dager før behandlingsstart
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (> New York Heart Association [NYHA] klasse 2), ustabil angina pectoris, nyoppstått angina, hjertearytmi, ukontrollert hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling, anfallsforstyrrelse som krever medisinering , eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Proteinuri >= grad 3 vurdert ved en 24 timers [h] proteinkvantifisering eller estimert ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfeldig urinprøve
• Hjerteinfarkt < 6 måneder før behandlingsstart
• Anamnese med blødende diatese; enhver blødning eller blødningshendelse >= grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering
• Anamnese eller samtidig tilstand av interstitiell lungesykdom av en hvilken som helst alvorlighetsgrad og/eller alvorlig nedsatt lungefunksjon
• Historie om å ha mottatt en allogen benmarg eller organtransplantasjon
• Pasienter med ikke-helende sår, magesår eller benbrudd
• Pasienter med aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v]4.0)
• Pasienter med ukontrollert type I eller II diabetes mellitus; ukontrollert diabetes er definert som HbA1c > 8,5 %
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiemedisinering
• Samtidig diagnostisering av feokromocytom
• Har gjennomgått blod- eller blodplatetransfusjon < 7 dager før behandlingsstart
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med copanlisib; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV); alle pasienter må screenes for HBV og HCV opp til 28 dager før studiestart med det rutinemessige hepatittviruslaboratoriepanelet; pasienter som er positive for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) og/eller hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) vil være kvalifisert hvis de er negative for HBV-DNA, disse pasientene bør motta profylaktisk antiviral terapi; Pasienter som er positive for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Cytomegalovirus (CMV) polymerasekjedereaksjon (PCR) positiv ved baseline
• Pasienter med historie eller nåværende autoimmun sykdom er ikke kvalifisert