Fulvestrant a palbociklib s nebo bez copanlisibu při léčbě pacientů s pozitivním hormonálním receptorem, negativním HER2, karcinomem prsu stadia IV

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky potvrzený estrogenový receptor (ER) a/nebo progesteronový receptor (PR) pozitivní, HER2 negativní nebo neamplifikovanou rakovinu prsu, která je ve stadiu IV, s měřitelným nebo neměřitelným onemocněním; Pozitivita ER/PR je definována jako alespoň 1 % pozitivní nebo Allredovo skóre alespoň 3
• Všichni pacienti musí souhlasit s poskytnutím archivního nádorového materiálu pro výzkum a musí souhlasit s tím, že před léčbou podstoupí výzkumnou biopsii nádoru, pokud jsou přítomny snadno dostupné léze (posouzeno ošetřujícím lékařem); pro pacienty s onemocněním pouze kostí nebo pacienty bez snadno dostupných lézí pro základní výzkumnou biopsii, dostupnost archivního nádorového materiálu (2 x 4-5 mikronové řezy nebarvená sklíčka plus 15-20 x 10 mikronů řez nebarvená sklíčka nebo blok bohatý na nádor ) z předchozí diagnózy nebo léčby karcinomu prsu je vyžadována pro analýzu PTEN a PIK3CA
• Ne více než 1 předchozí chemoterapie u metastatického onemocnění; neexistuje žádný limit na předchozí linie endokrinní terapie; (u pacientů zařazených do bezpečnostní zaváděcí části studie je povolen předchozí fulvestrant, inhibitor CDK4/6 a everolimus)

• U pacientů zařazených do randomizované části této studie fáze II je vyžadována prokázaná rezistence na předchozí endokrinní terapii u metastatického onemocnění; toto je definováno jako:

  • Progrese na předchozí endokrinní terapii v metastatickém nastavení nebo
  • Relaps na adjuvantní endokrinní terapii popř
  • Recidiva do 12 měsíců od ukončení adjuvantní endokrinní terapie resp
  • Pokud byl podáván adjuvantní inhibitor CDK4/6, došlo k relapsu alespoň 2 roky po dokončení adjuvantního inhibitoru CDK4/6
• Vymývání z předchozí systémové protinádorové léčby trvající alespoň 3 týdny nebo 5 poločasů léčiva před zahájením studijní léčby; vymytí z předchozí radiační terapie alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL odebraný ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby
• Krevní destičky >= 75 000/mcL odebrané ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl odebraný ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (=< 3 x ústavní horní hranice normálu u pacientů s Gilbertovým syndromem) odebraný ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní horní hranice normálu (=< 5 x ústavní horní hranice normálu pro pacienty s postižením jater) odebrané ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby
• Rychlost glomerulární filtrace >= 40 ml/min/1,73 m^2 podle zkráceného vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) odebrané ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby
• Lipáza = < 1,5 x ULN odebraná ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x ULN odebrané ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby
• Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) = < 8,5 % odebraný ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %
• Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni látkou, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že jejich dávka léku a INR/PTT jsou stabilní.
• Profylaktická antiemetika mohou být podávána podle standardní praxe; podle potřeby je povoleno rutinní používání standardních antiemetik, včetně blokátorů 5-HT3, jako je granisetron, ondansetron nebo ekvivalentní činidlo
• Pacientkami mohou být postmenopauzální nebo premenopauzální ženy
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce kopanlisibu; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání kopanlisibu
• U pacientů zařazených do bezpečnostní zaváděcí části studie je povolena anamnéza léčených mozkových metastáz, pokud nedochází k progresi onemocnění symptomaticky a zobrazením do 28 dnů před registrací a pokud pacient nemá steroidy
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• U pacientů zařazených do randomizované části studie fáze II není povolena předchozí léčba inhibitorem CDK4/6 nebo fulvestrantem nebo inhibitorem PI3K u metastatického onemocnění.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1 s výjimkou alopecie)
• Během studie není povolena imunosupresivní terapie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Příjem antiarytmické léčby (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny)
• Pacienti s mozkovými metastázami nejsou způsobilí pro randomizovanou část studie fáze II; z bezpečnostní zaváděcí části studie by měli být vyloučeni pacienti s progresivními mozkovými metastázami; u pacientů zařazených do randomizované části studie fáze II by z této klinické studie měli být vyloučeni pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako copanlisib, inhibitory PI3K nebo jiné látky použité ve studii

• Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a silných induktorů CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) nejsou povoleny od 14 dnů před zařazením až do konce studie; další léky, které jsou během léčby copanlisibem zakázány:

  • Bylinné léky/přípravky (kromě vitamínů)
  • Antiarytmická léčba jiná než betablokátory nebo digoxin
• Systémová léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu není během studie povolena; předchozí léčba kortikosteroidy musí být ukončena nebo snížena na povolenou dávku nejméně 7 dní před screeningem počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MRI); pokud je pacient na chronické léčbě kortikosteroidy, měly by být kortikosteroidy před screeningem sníženy na maximální povolenou dávku; pacienti mohou používat topické nebo inhalační kortikosteroidy; krátkodobé (až 7 dní) systémové kortikosteroidy nad 15 mg prednisolonu nebo ekvivalentu budou povoleny pro zvládání akutních stavů (např. léčba neinfekční pneumonitidy); použití kortikosteroidů jako antiemetik před podáním kopanlisibu nebude povoleno
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (podle posouzení zkoušejícího) během 28 dnů před zahájením léčby nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků, otevřená biopsie během 7 dnů před zahájením léčby
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání (> New York Heart Association [NYHA] třída 2), nestabilní anginy pectoris, nově vzniklé anginy pectoris, srdeční arytmie, nekontrolované hypertenze navzdory optimální léčbě, záchvatové poruchy vyžadující léky , nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Proteinurie >= stupeň 3 hodnocená 24hodinovou [h] kvantifikací proteinu nebo odhadnutá poměrem protein:kreatinin v moči > 3,5 na náhodném vzorku moči
• Infarkt myokardu < 6 měsíců před zahájením léčby
• Krvácející diatéza v anamnéze; jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda >= stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace
• Intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti v anamnéze nebo souběžný stav a/nebo vážně narušená funkce plic
• Anamnéza po alogenní transplantaci kostní dřeně nebo orgánu
• Pacienti s nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti
• Pacienti s aktivními, klinicky závažnými infekcemi > stupeň 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v]4.0)
• Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus typu I nebo II; nekontrolovaný diabetes je definován jako HbA1c > 8,5 %
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní medikace
• Souběžná diagnóza feochromocytomu
• Podstoupil transfuzi krve nebo krevních destiček < 7 dní před zahájením léčby
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena kopanlisibem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV); všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV až 28 dní před zahájením studie s použitím rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy; pacienti pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo jádrovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb) budou způsobilí, pokud budou negativní na HBV DNA, tito pacienti by měli dostávat profylaktickou antivirovou léčbu; pacienti pozitivní na protilátky proti HCV budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové terapii nejsou způsobilí; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Cytomegalovirus (CMV) polymerázová řetězová reakce (PCR) pozitivní na začátku
• Pacienti s anamnézou nebo současným autoimunitním onemocněním nejsou vhodní