Fulwestrant i palbocyklib z kopanlizybem lub bez w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym, HER2-ujemnym, w IV stadium zaawansowania

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie raka piersi z receptorem estrogenowym (ER) i/lub progesteronowym (PR), HER2-ujemnym lub bez amplifikacji, który jest w stadium IV, z mierzalną lub niemierzalną chorobą; Dodatni wynik ER/PR definiuje się jako co najmniej 1% dodatni lub wynik Allreda co najmniej 3
• Wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na dostarczenie archiwalnego materiału guza do badań i muszą wyrazić zgodę na poddanie się biopsji badawczej guza przed leczeniem, jeśli występują łatwo dostępne zmiany (w ocenie lekarza prowadzącego); w przypadku pacjentów z chorobą wyłącznie kości lub pacjentów bez łatwo dostępnych zmian do biopsji badań wyjściowych, dostępność archiwalnego materiału guza (2 niezabarwione skrawki o wymiarach 4-5 mikronów plus niezabarwione skrawki o wymiarach 15-20 x 10 mikronów lub bloczek bogaty w guz) ) z wcześniejszej diagnozy lub leczenia raka piersi jest wymagane do analizy PTEN i PIK3CA
• Nie więcej niż 1 wcześniejsza chemioterapia w przypadku przerzutów; nie ma ograniczeń co do wcześniejszych linii terapii hormonalnej; (w przypadku pacjentów włączanych do wstępnej części badania dotyczącej bezpieczeństwa dozwolone jest wcześniejsze podanie fulwestrantu, inhibitora CDK4/6 i ewerolimusu)

• W przypadku pacjentów włączanych do randomizowanej fazy II części tego badania wymagana jest wykazana oporność na wcześniejszą terapię hormonalną w przypadku przerzutów; jest to zdefiniowane jako:

  • Postęp po wcześniejszej terapii hormonalnej w ustawieniu przerzutowym lub
  • Nawrót po adjuwantowej terapii hormonalnej lub
  • Nawrót w ciągu 12 miesięcy od zakończenia adjuwantowej terapii hormonalnej lub
  • W przypadku otrzymania adiuwantowego inhibitora CDK4/6 nawrót choroby nastąpił co najmniej 2 lata po zakończeniu adiuwantowego leczenia inhibitorem CDK4/6
• Wymywanie z wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej trwającej co najmniej 3 tygodnie lub 5 okresów półtrwania leku przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; wypłukanie z wcześniejszej radioterapii co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml pobrana nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Płytki krwi >= 75 000/ml zebrano nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl zebrana nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy w placówce (=< 3 x górna granica normy w placówce dla pacjentów z zespołem Gilberta) pobrana nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce (=< 5 x górna granica normy w placówce dla pacjentów z zajęciem wątroby) zebranych nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Szybkość filtracji kłębuszkowej >= 40 ml/min/1,73 m^2 według skróconej formuły Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) zebranej nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Lipaza =< 1,5 x ULN zebrano nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x GGN zebrane nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) =< 8,5% zebrana nie więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50%
• Pacjenci leczeni terapeutycznie środkiem takim jak warfaryna lub heparyna zostaną dopuszczeni do udziału pod warunkiem, że ich dawka leku i INR/PTT są stabilne
• Profilaktyczne leki przeciwwymiotne można podawać zgodnie ze standardową praktyką; rutynowe stosowanie standardowych leków przeciwwymiotnych, w tym blokerów 5-HT3, takich jak granisetron, ondansetron lub równoważny środek, jest dozwolone w razie potrzeby
• Pacjentkami mogą być kobiety po menopauzie lub przed menopauzą
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki copanlisibu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania kopanlizybu
• W przypadku pacjentów włączanych do wstępnej części badania dotyczącej bezpieczeństwa dopuszcza się historię leczonych przerzutów do mózgu, jeśli nie ma progresji choroby objawowo i obrazowo w ciągu 28 dni przed rejestracją oraz jeśli pacjent nie przyjmuje sterydów
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• W przypadku pacjentów włączanych do randomizowanej fazy II części badania niedozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorem CDK4/6 lub fulwestrantem lub inhibitorem PI3K w leczeniu przerzutów
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia, z wyjątkiem łysienia)
• Terapia immunosupresyjna nie jest dozwolona podczas badania
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Otrzymywanie terapii antyarytmicznej (dozwolone są beta-adrenolityki lub digoksyna)
• Pacjenci z przerzutami do mózgu nie kwalifikują się do randomizowanej fazy II części badania; w przypadku wstępnej części badania dotyczącej bezpieczeństwa należy wykluczyć pacjentów z postępującymi przerzutami do mózgu; w przypadku pacjentów włączanych do randomizowanej części badania fazy II pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kopanlizybu, inhibitorów PI3K lub innych środków stosowanych w badaniu

• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, rytonawiru, indynawiru, nelfinawiru i sakwinawiru) oraz silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) nie są dozwolone od 14 dni przed włączeniem do badania do końca badania; inne leki, które są zabronione podczas leczenia copanlisibem:

  • Leki/preparaty ziołowe (z wyjątkiem witamin)
  • Terapia antyarytmiczna inna niż beta-adrenolityki lub digoksyna
• Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami w dawce dziennej wyższej niż 15 mg prednizonu lub równoważnej nie jest dozwolona podczas badania; wcześniejsze leczenie kortykosteroidami należy przerwać lub zmniejszyć do dozwolonej dawki na co najmniej 7 dni przed badaniem przesiewowym tomografii komputerowej (CT)/rezonansu magnetycznego (MRI); jeśli pacjent jest przewlekle leczony kortykosteroidami, przed badaniem przesiewowym należy odeskalować kortykosteroidy do maksymalnej dozwolonej dawki; pacjenci mogą stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy; krótkoterminowe (do 7 dni) ogólnoustrojowe kortykosteroidy powyżej 15 mg prednizolonu lub równoważne będą dozwolone w leczeniu ostrych stanów (np. leczenie niezakaźnego zapalenia płuc); stosowanie kortykosteroidów jako leków przeciwwymiotnych przed podaniem kopanlizybu nie będzie dozwolone
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy (w ocenie badacza) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lub brak powrotu do zdrowia po poważnych działaniach niepożądanych, otwarta biopsja w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca (>klasa 2 wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, nowo rozpoznana dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane nadciśnienie mimo optymalnego postępowania medycznego, napad padaczkowy wymagający leczenia lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
• Białkomocz >= stopnia 3 oceniany na podstawie ilościowego oznaczania białka w ciągu 24 godzin [h] lub oceniany na podstawie stosunku białka do kreatyniny w moczu > 3,5 w losowej próbce moczu
• Zawał mięśnia sercowego < 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• Historia skazy krwotocznej; jakikolwiek krwotok lub krwawienie >= stopnia 3 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub współistniejąca choroba płuc o dowolnym nasileniu i/lub ciężkie upośledzenie czynności płuc
• Historia otrzymania allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu
• Pacjenci z niegojącą się raną, wrzodem lub złamaniem kości
• Pacjenci z czynnymi, klinicznie ciężkimi zakażeniami stopnia > 2. (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v]4.0)
• Pacjenci z niewyrównaną cukrzycą typu I lub II; niekontrolowaną cukrzycę definiuje się jako HbA1c > 8,5%
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Jednoczesne rozpoznanie guza chromochłonnego
• Przetoczono krew lub płytki krwi < 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona copanlizybem; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV); wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu na obecność HBV i HCV do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby; pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) będą kwalifikowani, jeśli mają ujemny wynik na obecność DNA HBV, tacy pacjenci powinni otrzymać profilaktyczną terapię przeciwwirusową; pacjenci z wynikiem dodatnim na obecność przeciwciał anty-HCV będą kwalifikować się, jeżeli będą mieli ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) wirusa cytomegalii (CMV) dodatni na początku badania
• Pacjenci z historią lub obecną chorobą autoimmunologiczną nie kwalifikują się