Fulvestrant e Palbociclib con o senza copanlisib nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario in stadio IV positivo per i recettori ormonali, HER2 negativo

Criterio di inclusione:

• - I pazienti devono avere un carcinoma mammario istologicamente confermato positivo al recettore degli estrogeni (ER) e/o al recettore del progesterone (PR), HER2 negativo o non amplificato di stadio IV, con malattia misurabile o non misurabile; La positività ER/PR è definita come almeno l'1% positivo o un punteggio Allred di almeno 3
• Tutti i pazienti devono accettare di fornire materiale tumorale d'archivio per la ricerca e devono accettare di sottoporsi a biopsia del tumore di ricerca prima del trattamento se presenza di lesioni facilmente accessibili (giudicate dal medico curante); per i pazienti con malattia solo ossea o pazienti senza lesioni facilmente accessibili per la biopsia di ricerca di base, disponibilità di materiale tumorale d'archivio (2 vetrini non colorati con sezione da 4-5 micron, più vetrini non colorati con sezione da 15-20 x 10 micron o un blocco ricco di tumore ) dalla precedente diagnosi o trattamento del cancro al seno è necessario per l'analisi PTEN e PIK3CA
• Non più di 1 precedente chemioterapia nel setting metastatico; non vi è alcun limite alle precedenti linee di terapia endocrina; (per i pazienti che si arruolano nella parte run-in di sicurezza dello studio, è consentito un precedente fulvestrant, inibitore CDK4/6 ed everolimus)

• Per i pazienti che si iscrivono alla parte randomizzata di fase II di questo studio, è richiesta una resistenza dimostrata alla precedente terapia endocrina nel contesto metastatico; questo è definito come:

  • Progressione con precedente terapia endocrina nel contesto metastatico o
  • Ricaduta in terapia endocrina adiuvante o
  • Recidiva entro 12 mesi dal completamento della terapia endocrina adiuvante o
  • Se ricevuto inibitore CDK4/6 adiuvante, recidiva almeno 2 anni dopo il completamento dell'inibitore CDK4/6 adiuvante
• Washout dalla precedente terapia antitumorale sistemica di almeno 3 settimane o 5 emivite del farmaco prima dell'inizio del trattamento in studio; washout da una precedente radioterapia di almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Piastrine >= 75.000/mcL raccolte non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Emoglobina >= 8,0 g/dL raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (= < 3 x limite superiore istituzionale della norma per i pazienti con sindrome di Gilbert) raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) =< 2,5 x limite superiore normale istituzionale (=< 5 x limite superiore normale istituzionale per i pazienti con interessamento epatico) raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Velocità di filtrazione glomerulare >= 40 ml/min/1,73 m^2 secondo la formula abbreviata Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Lipasi =< 1,5 x ULN raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Emoglobina glicosilata (HbA1c) =< 8,5% raccolta non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50%
• I pazienti che sono trattati terapeuticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare a condizione che la loro dose di farmaco e INR/PTT siano stabili
• Gli antiemetici profilattici possono essere somministrati secondo la pratica standard; l'uso di routine di antiemetici standard, compresi i bloccanti 5-HT3, come granisetron, ondansetron o un agente equivalente, è consentito secondo necessità
• Le pazienti possono essere donne in postmenopausa o in premenopausa
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di copanlisib; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di copanlisib
• Per i pazienti che si arruolano nella parte di run-in di sicurezza dello studio, è consentita una storia di metastasi cerebrali trattate se non vi è alcuna progressione della malattia sintomaticamente e mediante imaging entro 28 giorni prima della registrazione e se il paziente non assume steroidi
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Per i pazienti che si arruolano nella parte randomizzata di fase II dello studio, non è consentito un precedente trattamento con un inibitore CDK4/6 o fulvestrant o un inibitore PI3K nel contesto metastatico
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1 ad eccezione dell'alopecia)
• La terapia immunosoppressiva non è consentita durante lo studio
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Ricezione di terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina)
• I pazienti con metastasi cerebrali non sono eleggibili per la parte randomizzata di fase II dello studio; per la parte di run-in di sicurezza dello studio, i pazienti con metastasi cerebrali progressive dovrebbero essere esclusi; per i pazienti che si arruolano nella parte randomizzata di fase II dello studio, i pazienti con una storia di metastasi cerebrali devono essere esclusi da questo studio clinico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a copanlisib, inibitori PI3K o altri agenti utilizzati nello studio

• L'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) non sono consentiti da 14 giorni prima dell'arruolamento fino alla fine dello studio; altri farmaci vietati durante il trattamento con copanlisib:

  • Farmaci/preparati a base di erbe (ad eccezione delle vitamine)
  • Terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina
• La terapia con corticosteroidi sistemici a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone o equivalente non è consentita durante lo studio; la precedente terapia con corticosteroidi deve essere interrotta o ridotta alla dose consentita almeno 7 giorni prima dello screening con tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI); se un paziente è in terapia cronica con corticosteroidi, i corticosteroidi devono essere ridotti alla dose massima consentita prima dello screening; i pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici o inalatori; saranno consentiti corticosteroidi sistemici a breve termine (fino a 7 giorni) superiori a 15 mg di prednisolone o equivalenti per la gestione di condizioni acute (ad esempio, trattamento di polmonite non infettiva); non sarà consentito l'uso di corticosteroidi come antiemetici prima della somministrazione di copanlisib
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa (a giudizio dello sperimentatore) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento, o non essersi ripresi dagli effetti collaterali maggiori, biopsia aperta entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (> New York Heart Association [NYHA] classe 2), angina pectoris instabile, angina di nuova insorgenza, aritmia cardiaca, ipertensione incontrollata nonostante una gestione medica ottimale, disturbo convulsivo che richiede farmaci , o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Proteinuria >= grado 3 valutata da una quantificazione delle proteine ​​di 24 ore [h] o stimata dal rapporto proteine ​​urinarie:creatinina > 3,5 su un campione casuale di urine
• Infarto del miocardio < 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
• Storia di diatesi emorragica; qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento >= grado 3 entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
• Storia o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa
• Storia di aver ricevuto un midollo osseo allogenico o un trapianto di organi
• Pazienti con ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Pazienti con infezioni attive, clinicamente gravi > grado 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v]4.0)
• Pazienti con diabete mellito di tipo I o II non controllato; il diabete non controllato è definito come HbA1c > 8,5%
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• Diagnosi concomitante di feocromocitoma
• Ha subito trasfusioni di sangue o piastrine < 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con copanlisib; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Epatite B (HBV) o epatite C (HCV); tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite; i pazienti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) saranno idonei se sono negativi per l'HBV DNA, questi pazienti devono ricevere una terapia antivirale profilattica; i pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV saranno idonei se negativi per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Citomegalovirus (CMV) reazione a catena della polimerasi (PCR) positiva al basale
• I pazienti con storia o malattia autoimmune in corso non sono ammissibili