Fulvestrant y palbociclib con o sin copanlisib en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en estadio IV con receptor hormonal positivo, HER2 negativo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener receptor de estrógeno (ER) y/o receptor de progesterona (PR) positivo confirmado histológicamente, HER2 negativo o cáncer de mama no amplificado en estadio IV, con enfermedad medible o no medible; La positividad de ER/PR se define como al menos un 1 % positivo o una puntuación Allred de al menos 3
• Todos los pacientes deben aceptar proporcionar material tumoral de archivo para la investigación y deben aceptar someterse a una biopsia del tumor de investigación antes del tratamiento si hay lesiones fácilmente accesibles (a juicio del médico tratante); para pacientes con enfermedad solo ósea, o pacientes sin lesiones fácilmente accesibles para la biopsia de investigación de referencia, disponibilidad de material tumoral de archivo (2 portaobjetos sin teñir de sección de 4-5 micras, más portaobjetos sin teñir de sección de 15-20 x 10 micras o un bloque rico en tumor ) de diagnóstico o tratamiento previo de cáncer de mama se requiere para el análisis PTEN y PIK3CA
• No más de 1 quimioterapia previa en el entorno metastásico; no hay límite en las líneas anteriores de terapia endocrina; (para los pacientes que se inscriban en la parte preliminar de seguridad del estudio, se permite el uso previo de fulvestrant, inhibidor de CDK4/6 y everolimus)

• Para los pacientes que se inscriban en la parte aleatorizada de fase II de este estudio, se requiere resistencia demostrada a la terapia endocrina previa en el entorno metastásico; esto se define como:

  • Avanzó con la terapia endocrina previa en el entorno metastásico o
  • Recaído en terapia endocrina adyuvante o
  • Recaído dentro de los 12 meses de haber completado la terapia endocrina adyuvante o
  • Si recibió inhibidor adyuvante de CDK4/6, recayó al menos 2 años después de completar el inhibidor adyuvante de CDK4/6
• Lavado de la terapia anticancerígena sistémica anterior de al menos 3 semanas o 5 semividas del fármaco antes del inicio del tratamiento del estudio; lavado de la radioterapia previa de al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL recolectado no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Plaquetas >= 75 000/mcL recolectadas no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Hemoglobina >= 8.0 g/dL recolectada no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de normalidad (=< 3 x límite superior institucional de normalidad para pacientes con síndrome de Gilbert) recolectada no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) =< 2,5 x límite superior institucional de normalidad (=< 5 x límite superior institucional de normalidad para pacientes con compromiso hepático) recolectados no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Tasa de filtración glomerular >= 40 ml/min/1,73 m^2 según la fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) recopilada no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Lipasa =< 1,5 x ULN recolectada no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Razón normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x ULN recolectados no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) = < 8,5% recolectada no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50%
• Los pacientes que estén tratados terapéuticamente con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que la dosis de su medicamento y el INR/PTT sean estables.
• Los antieméticos profilácticos pueden administrarse de acuerdo con la práctica habitual; se permite el uso rutinario de antieméticos estándar, incluidos los bloqueadores de 5-HT3, como granisetrón, ondansetrón o un agente equivalente, según sea necesario
• Los pacientes pueden ser mujeres posmenopáusicas o premenopáusicas.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de copanlisib; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de copanlisib
• Para los pacientes que se inscriban en la parte preliminar de seguridad del estudio, se permite un historial de metástasis cerebrales tratadas si no hay progresión de la enfermedad sintomáticamente y mediante imágenes dentro de los 28 días anteriores al registro y si el paciente no toma esteroides.
• Capacidad para comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Para los pacientes que se inscriban en la parte aleatorizada de fase II del estudio, no se permite el tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6 o fulvestrant, o un inhibidor de PI3K en el entorno metastásico.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1 con la excepción de la alopecia)
• La terapia inmunosupresora no está permitida durante el estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Recibir terapia antiarrítmica (se permiten bloqueadores beta o digoxina)
• Los pacientes con metástasis cerebrales no son elegibles para la parte aleatorizada de fase II del estudio; para la parte preliminar de seguridad del estudio, se deben excluir los pacientes con metástasis cerebrales progresivas; para los pacientes que se inscriban en la parte aleatorizada de fase II del estudio, los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales deben ser excluidos de este ensayo clínico
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a copanlisib, inhibidores de PI3K u otros agentes utilizados en el estudio

• El uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio; otros medicamentos que están prohibidos durante el tratamiento con copanlisib:

  • Medicamentos/preparados a base de hierbas (excepto vitaminas)
  • Tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
• La terapia con corticosteroides sistémicos a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente no está permitida durante el estudio; la terapia anterior con corticosteroides debe suspenderse o reducirse a la dosis permitida al menos 7 días antes de la prueba de detección con tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (IRM); si un paciente está en terapia crónica con corticosteroides, los corticosteroides deben reducirse a la dosis máxima permitida antes de la selección; los pacientes pueden estar usando corticosteroides tópicos o inhalados; Se permitirán corticosteroides sistémicos a corto plazo (hasta 7 días) por encima de 15 mg de prednisolona o equivalente para el tratamiento de afecciones agudas (p. ej., tratamiento de neumonitis no infecciosa); No se permitirá el uso de corticoides como antieméticos previo a la administración de copanlisib.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa (a juicio del investigador) dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento, o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes, biopsia abierta dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (> clase 2 de la New York Heart Association [NYHA]), angina de pecho inestable, angina de nueva aparición, arritmia cardíaca, hipertensión no controlada a pesar del manejo médico óptimo, trastorno convulsivo que requiere medicación , o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Proteinuria >= grado 3 evaluada por una cuantificación de proteínas de 24 horas [h] o estimada por proteína en orina: cociente de creatinina > 3,5 en una muestra de orina aleatoria
• Infarto de miocardio < 6 meses antes del inicio del tratamiento
• Antecedentes de diátesis hemorrágica; cualquier hemorragia o evento hemorrágico >= grado 3 dentro de las 4 semanas previas al comienzo de la medicación del estudio
• Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar severamente deteriorada
• Antecedentes de haber recibido un trasplante alogénico de médula ósea u órgano
• Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas que no cicatrizan
• Pacientes con infecciones activas clínicamente graves > grado 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión [v]4.0)
• Pacientes con diabetes mellitus tipo I o II no controlada; la diabetes no controlada se define como HbA1c > 8,5 %
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio
• Diagnóstico concurrente de feocromocitoma
• Ha recibido transfusión de sangre o plaquetas < 7 días antes del inicio del tratamiento
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con copanlisib; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC); todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de VHB y VHC hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio utilizando el panel de laboratorio de rutina del virus de la hepatitis; los pacientes positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) serán elegibles si son negativos para el ADN del VHB, estos pacientes deben recibir terapia antiviral profiláctica; los pacientes positivos para anticuerpos anti-VHC serán elegibles si son negativos para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Citomegalovirus (CMV) reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva al inicio del estudio
• Los pacientes con antecedentes o enfermedad autoinmune actual no son elegibles