Fulvestranto e Palbociclibe com ou sem Copanlisibe no tratamento de pacientes com receptor hormonal positivo, HER2 negativo, câncer de mama estágio IV

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter receptor de estrogênio (ER) e/ou receptor de progesterona (PR) confirmado histologicamente, HER2 negativo ou câncer de mama não amplificado em estágio IV, com doença mensurável ou não mensurável; A positividade ER/PR é definida como pelo menos 1% positivo ou pontuação Allred de pelo menos 3
• Todos os pacientes devem concordar em fornecer material tumoral de arquivo para pesquisa e devem concordar em se submeter a biópsia tumoral de pesquisa antes do tratamento se houver presença de lesões facilmente acessíveis (julgadas pelo médico assistente); para pacientes com doença apenas óssea, ou pacientes sem lesões facilmente acessíveis para a biópsia de pesquisa de linha de base, disponibilidade de material tumoral de arquivo (2 lâminas não coradas de seção de 2 x 4-5 mícrons, mais lâminas não coradas de seção de 15-20 x 10 mícrons ou um bloco rico em tumor ) de diagnóstico ou tratamento anterior de câncer de mama é necessário para análise de PTEN e PIK3CA
• Não mais do que 1 quimioterapia anterior no cenário metastático; não há limite para linhas anteriores de terapia endócrina; (para pacientes inscritos na parte de teste de segurança do estudo, fulvestrant, inibidor de CDK4/6 e everolimus são permitidos)

• Para os pacientes inscritos na parte randomizada da fase II deste estudo, é necessária resistência demonstrada à terapia endócrina anterior no cenário metastático; isso é definido como:

  • Progrediu em terapia endócrina anterior no cenário metastático ou
  • Recidiva em terapia endócrina adjuvante ou
  • Recaída dentro de 12 meses após a conclusão da terapia endócrina adjuvante ou
  • Se recebeu inibidor de CDK4/6 adjuvante, recaiu pelo menos 2 anos após a conclusão do inibidor de CDK4/6 adjuvante
• Washout da terapia anticancerígena sistêmica anterior de pelo menos 3 semanas ou 5 meias-vidas da droga antes do início do tratamento do estudo; washout da radioterapia anterior de pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL coletados não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• Plaquetas >= 75.000/mcL coletadas não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL coletada não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (=< 3 x limite superior institucional do normal para pacientes com síndrome de Gilbert) coletada não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional normal (= < 5 x limite superior institucional normal para pacientes com envolvimento hepático) coletados não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• Taxa de filtração glomerular >= 40 mL/min/1,73 m^2 de acordo com a fórmula abreviada de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) coletada não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• Lipase = < 1,5 x LSN coletados não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN coletados não mais de 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) = < 8,5% coletada não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%
• Pacientes tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar, desde que a dose do medicamento e o INR/PTT estejam estáveis
• Antieméticos profiláticos podem ser administrados de acordo com a prática padrão; o uso rotineiro de antieméticos padrão, incluindo bloqueadores de 5-HT3, como granisetron, ondansetron ou um agente equivalente, é permitido conforme necessário
• Os pacientes podem ser mulheres na pós-menopausa ou na pré-menopausa
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após a última dose de copanlisibe; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de copanlisibe
• Para pacientes inscritos na parte de segurança do estudo, uma história de metástases cerebrais tratadas é permitida se não houver progressão da doença sintomaticamente e por imagem dentro de 28 dias antes do registro e se o paciente estiver sem esteróides
• Capacidade de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Para pacientes inscritos na parte randomizada da fase II do estudo, o tratamento anterior com um inibidor de CDK4/6 ou fulvestranto ou um inibidor de PI3K no cenário metastático não é permitido
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > grau 1, com exceção de alopecia)
• A terapia imunossupressora não é permitida durante o estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Receber terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos)
• Pacientes com metástases cerebrais não são elegíveis para a parte randomizada da fase II do estudo; para a parte de segurança do estudo, os pacientes com metástases cerebrais progressivas devem ser excluídos; para pacientes inscritos na parte randomizada da fase II do estudo, os pacientes com histórico de metástases cerebrais devem ser excluídos deste ensaio clínico
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a copanlisibe, inibidores de PI3K ou outros agentes usados ​​no estudo

• O uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) não são permitidos de 14 dias antes da inscrição até o final do estudo; outros medicamentos proibidos durante o tratamento com copanlisibe:

  • Medicamentos/preparações à base de plantas (exceto vitaminas)
  • Terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina
• A corticoterapia sistêmica em dose diária superior a 15 mg de prednisona ou equivalente não é permitida durante o estudo; corticoterapia anterior deve ser interrompida ou reduzida para a dose permitida pelo menos 7 dias antes da triagem por tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (RM); se um paciente estiver em terapia crônica com corticosteroides, os corticosteroides devem ser desescalados até a dose máxima permitida antes da triagem; os pacientes podem estar em uso de corticosteroides tópicos ou inalatórios; corticosteróides sistêmicos de curto prazo (até 7 dias) acima de 15 mg de prednisolona ou equivalente serão permitidos para o manejo de condições agudas (por exemplo, tratamento de pneumonite não infecciosa); o uso de corticosteroides como antieméticos antes da administração de copanlisibe não será permitido
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa (conforme julgado pelo investigador) dentro de 28 dias antes do início do tratamento, ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes, biópsia aberta dentro de 7 dias antes do início do tratamento
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (> New York Heart Association [NYHA] classe 2), angina pectoris instável, angina de início recente, arritmia cardíaca, hipertensão não controlada apesar do tratamento médico ideal, distúrbio convulsivo que requer medicação , ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Proteinúria >= grau 3 conforme avaliado por uma quantificação de proteína de 24 horas [h] ou estimada pela relação proteína:creatinina na urina > 3,5 em uma amostra aleatória de urina
• Infarto do miocárdio < 6 meses antes do início do tratamento
• História de diátese hemorrágica; qualquer hemorragia ou evento hemorrágico >= grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo
• Histórico ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada
• História de ter recebido um transplante alogênico de medula óssea ou órgão
• Pacientes com feridas que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas
• Pacientes com infecções ativas clinicamente graves > grau 2 (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] versão [v]4.0)
• Pacientes com diabetes mellitus tipo I ou II não controlado; diabetes não controlada é definida como HbA1c > 8,5%
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo
• Diagnóstico concomitante de feocromocitoma
• Foi submetido a transfusão de sangue ou plaquetas < 7 dias antes do início do tratamento
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com copanlisibe; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV); todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de vírus da hepatite de rotina; pacientes positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpo nuclear da hepatite B (HBcAb) serão elegíveis se forem negativos para o DNA do HBV; esses pacientes devem receber terapia antiviral profilática; pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para ácido ribonucleico (RNA) de HCV
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Citomegalovírus (CMV) reação em cadeia da polimerase (PCR) positiva na linha de base
• Pacientes com história ou doença autoimune atual não são elegíveis