Carboplatin +/- Nivolumab áttétes hármas negatív mellrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt invazív emlőrákban kell állniuk, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegséggel. Azon résztvevőknél, akiknél nem igazolták áttétes betegség patológiás vagy citológiai vizsgálatát, a fizikális vizsgálat vagy radiológiai értékelés alapján egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezni a metasztázisra.
• Az ösztrogén-receptor és a progeszteron-receptor expressziója ≤ 1% immunhisztokémiával (IHC), és HER2-negatív státusz a jelenlegi ASCO/CAP irányelvek szerint. Ha egy betegnél több szövettani eredmény is van, akkor a legfrissebb mintát veszik figyelembe.
• A résztvevőknek rendelkezniük kell PD-L1 státuszával a regisztráció időpontjában. A CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező környezetben validált bármely PD-L1 antitesttel végzett szabványos helyi tesztelés elfogadható a kísérletben részt vevő betegek bevonására. Az elsődleges vagy metasztatikus minták PD-L1 státuszát vizsgálhatják.
• A résztvevőknek a RECIST 1.1-es verziója szerint mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük.
• A résztvevőknek bele kell egyezniük a kutatási biopszia alá, ha a daganat biztonságosan hozzáférhető, az induláskor. A korábban összegyűjtött archív szöveteket is megkapják minden résztvevőről. Azon résztvevők számára, akiknek nem lehet új mintát adni (pl. hozzáférhetetlen vagy a résztvevők biztonsági aggályai) egyedül az archív szövet lesz elfogadható. A szövetet a regisztrációkor meg kell találni, és a rendelkezésre állást meg kell erősíteni (további részletekért lásd a 9. szakaszt). A résztvevőknek bele kell egyeznie a kötelező ismételt biopsziába a kezelés megkezdése után 3-6 héttel, ha a daganat biztonságosan hozzáférhető. Azoknál a betegeknél, akiket csak karboplatinra randomizáltak, és úgy döntenek, hogy a progresszió idején áttérnek a nivolumabra és a nab-paclitaxelre, kötelező biopsziára lesz szükség, ha a tumor biztonságosan hozzáférhető a keresztezett kezelés megkezdése előtt; a résztvevőknek bele kell egyezniük a biopszia alá, ha szükséges.
• Korábbi kemoterápia: A résztvevőknek 0 korábbi kemoterápiás kezelésben kell részesülniük metasztatikus emlőrák miatt. Korábbi platina neo/adjuváns kezelésben megengedett, ha az adjuváns szisztémás terápia befejezése óta legalább 6 hónap eltelt a metasztatikus betegség kialakulásáig. Minden korábbi kemoterápiával kapcsolatos toxicitásnak a CTCAE v4.0 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie, hacsak másként nincs meghatározva.
• Korábbi biológiai terápia: A korábbi poli-ADP ribóz polimeráz (PARP) gátlók nem megengedettek metasztatikus környezetben. Korábbi PARP-gátlók neo/adjuváns kezelésben megengedettek, ha az adjuváns szisztémás terápia befejezése óta legalább 6 hónap eltelt a metasztatikus betegség kialakulásáig. Minden korábbi biológiai terápiával kapcsolatos toxicitásnak a CTCAE v4.0 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatára kell elmúlnia, hacsak másként nincs meghatározva.
• Korábbi sugárterápia: Lehetséges, hogy a betegek korábban sugárkezelésben részesültek. A sugárterápiát legalább 14 nappal a regisztráció előtt be kell fejezni, és minden korábbi sugárkezeléssel kapcsolatos toxicitásnak CTCAE v4.0 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie, hacsak a 3.1.10 pont másként nem rendelkezik. Előfordulhat, hogy a betegek csontvelőjének 25%-át nem sugározták ki.
• Az alany ≥18 éves.
• ECOG teljesítmény állapota ≤1 (Karnofsky >60%, lásd A függelék).

• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • Vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határ (ULN) (vagy ≤ 2,0 × ULN dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél)

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × intézményi ULN vagy

    ≤5 × intézményi ULN a dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező résztvevők esetében

  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 × intézményi ULN VAGY kreatinin clearance ≥ 45 ml/perc/ 1,73 m2 az intézményi ULN feletti kreatininszinttel rendelkező résztvevőknél.
• Szupportív ellátás (pl. vörösvérsejtek transzfúziója) megengedett, hogy megfeleljen a jogosultsági feltételeknek.
• Fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk a regisztrációt megelőző 2 héten belül.
• A fogamzóképes potenciál meghatározása: olyan résztvevők, akik nem érték el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem estek át műtéti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása).
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába. Fogamzásgátlásra van szükség a vizsgálati gyógyszer első adagjával kezdődően a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 150 napig (5 hónapig). Az évi 1% alatti sikertelenségi arányú fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötése, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók bevett és megfelelő használata, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak vállalniuk kell, hogy betartják a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a nivolumabbal végzett vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 7 hónapig (azaz 90 nap (a spermiumforgalom időtartama), valamint a a vizsgált gyógyszer körülbelül öt felezési idejéhez szükséges idő.)
• A biszfoszfonátokat vagy RANK ligandum inhibitorokat szedő résztvevők továbbra is kaphatnak terápiát a vizsgálati kezelés alatt.
• A résztvevőnek képesnek kell lennie a protokoll megértésére és betartására, valamint készen kell állnia egy írásos beleegyező dokumentum aláírására.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen más rákellenes terápia egyidejű alkalmazása a vizsgálat során (biszfoszfonátok és RANK ligandum inhibitorok megengedettek).
• Korábbi túlérzékenység a platina-kemoterápiával vagy a platina- vagy nivolumab-terápia bármely segédanyagával szemben.
• Anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-lymphocyte-asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (beleértve a pembrolizumabot, ipilimumabot, és bármely más antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont-útvonalakat célozza meg).
• Ismert agyi metasztázisok, amelyek kezeletlenek, tünetekkel járnak, vagy terápiát igényelnek a tünetek szabályozására. A kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező résztvevők jogosultak. A kezelt agyi áttétek olyanok, amelyek nem igényelnek folyamatos kortikoszteroidot, amint azt klinikai vizsgálat és a szűrés során elvégzett agyi képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás vagy CT-vizsgálat) állapítja meg. Az agyi metasztázisok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidok alkalmazását a regisztráció előtt legalább 7 nappal a tünetek későbbi megjelenése nélkül fel kell függeszteni. Az agyi áttétek kezelése magában foglalhatja a teljes agy sugárkezelését, sugársebészetet, műtétet vagy a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt kombinációt. A sugárterápiát legalább 7 nappal a regisztráció előtt be kell fejezni
• Nagy műtét a regisztráció előtt 2 héten belül. A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden nagyobb műtét következményeiből.
• Nem kontrollált, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegség, ideértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az ellenőrizetlen, nem rosszindulatú szisztémás betegséget, a kontrollálatlan rohamokat vagy a pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzetet, amely a kezelő vizsgáló véleménye szerint korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A résztvevőnek olyan egészségügyi állapota van, amely krónikus szisztémás szteroid kezelést igényel (> 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű napi adag) vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést (beleértve a betegségmódosító szereket is), és az elmúlt 2 évben ilyen kezelésre volt szüksége. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás terápia egyik formájának.
• A résztvevőnek dokumentált anamnézisében olyan autoimmun betegség vagy szindróma szerepel, amely jelenleg szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel.
• Aktív, nem fertőző tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség anamnézisében vagy bizonyítékaiban.
• Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében másodlagos rosszindulatú daganat szerepel, nem támogathatók, kivéve a következő körülményeket. Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak arra, hogy legalább 3 éve betegségtől mentesek legyenek, vagy a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának. A következő, az elmúlt 3 évben diagnosztizált és kezelt rákos megbetegedésekben szenvedő személyek jogosultak: méhnyak/prosztata karcinóma in situ, felületes hólyagrák, nem melanómás bőrrák. Az elmúlt 3 évben diagnosztizált egyéb rákos megbetegedésekben szenvedő betegeket, akiknél alacsony a kiújulás kockázata, meg kell beszélni a vizsgálat szponzorával a jogosultság megállapítása érdekében.
• A résztvevőről ismert, hogy pozitív a humán immundeficiencia vírusra (HIV), a HepBsAg-ra vagy a HCV RNS-re. A HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak arra, hogy a kombinált antiretrovirális terápia és a vizsgálati gyógyszerekkel végzett farmakokinetikai kölcsönhatások lehetségesek. Ezenkívül ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos kimenetelű fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket.
• A résztvevő a regisztrációt megelőző 28 napon belül élő vakcinát kapott. Példák élő vakcinákra, de nem kizárólagosan, a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster, sárgaláz, veszettség, BCG és tífusz elleni vakcina. Az inaktivált szezonális influenza elleni vakcina használata megengedett.
• Terhes vagy szoptató nők, illetve reproduktív képességű felnőttek, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlási módszert.
• A fogamzóképes potenciál meghatározása: olyan résztvevők, akik nem értek el posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem estek át műtéti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása)