Carboplatina +/- Nivolumabe em Câncer de Mama Triplo Negativo Metastático

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente, com doença localmente avançada ou metastática irressecável. Os participantes sem confirmação patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase a partir do exame físico ou avaliação radiológica.
• Expressão do receptor de estrogênio e do receptor de progesterona ≤ 1% por imuno-histoquímica (IHC) e status HER2 negativo conforme determinado pelas diretrizes atuais da ASCO/CAP. Se um paciente tiver mais de um resultado histológico, a amostra mais recente será considerada para inclusão.
• Os participantes devem ter o status PD-L1 disponível no momento do registro. O teste local padrão com qualquer anticorpo PD-L1 que tenha sido validado em um ambiente certificado pela CLIA será aceitável para incluir pacientes no estudo. Amostras primárias ou metastáticas podem ser testadas para o status PD-L1.
• Os participantes devem ter doença mensurável ou avaliável pelo RECIST versão 1.1.
• Os participantes devem concordar em se submeter a uma biópsia de pesquisa, se o tumor for acessível com segurança, no início do estudo. Tecidos de arquivo previamente coletados também serão obtidos de todos os participantes. Para participantes para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou preocupação com a segurança do participante) apenas o tecido de arquivo será aceitável. O tecido precisa ser localizado e a disponibilidade confirmada no momento do registro (consulte a Seção 9 para obter mais detalhes). Os participantes devem concordar com uma repetição obrigatória da biópsia 3-6 semanas após o início do tratamento, se o tumor for acessível com segurança. Para pacientes randomizados para carboplatina isolada que decidem passar para nivolumab e nab-paclitaxel no momento da progressão, uma biópsia obrigatória será necessária se o tumor estiver acessível com segurança antes de iniciar o tratamento cruzado; os participantes também devem concordar em se submeter a esta biópsia, se aplicável.
• Quimioterapia anterior: Os participantes devem ter recebido 0 regimes quimioterápicos anteriores para câncer de mama metastático. A platina prévia no cenário neo/adjuvante é permitida, se pelo menos 6 meses se passaram desde o fim da terapia sistêmica adjuvante até o desenvolvimento da doença metastática. Todas as toxicidades relacionadas à quimioterapia anterior devem ter resolvido para CTCAE v4.0 grau 1 ou inferior, a menos que especificado de outra forma.
• Terapia biológica anterior: inibidores da poli-ADP ribose polimerase (PARP) anteriores não são permitidos no cenário metastático. Inibidores prévios de PARP no cenário neo/adjuvante são permitidos, se pelo menos 6 meses se passaram desde o final da terapia sistêmica adjuvante até o desenvolvimento da doença metastática. Todas as toxicidades relacionadas à terapia biológica anterior devem ter sido resolvidas para CTCAE v4.0 grau 1 ou inferior, a menos que especificado de outra forma.
• Radioterapia prévia: Os pacientes podem ter recebido radioterapia prévia. A radioterapia deve ser concluída pelo menos 14 dias antes do registro e todas as toxicidades relacionadas à radioterapia anterior devem ter sido resolvidas para CTCAE v4.0 grau 1 ou inferior, a menos que especificado de outra forma em 3.1.10. Os pacientes podem não ter >25% de sua medula óssea irradiada.
• O sujeito tem ≥18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG ≤1 (Karnofsky >60%, consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior normal institucional (LSN) (ou ≤2,0 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert documentada)

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional ou

    ≤5 × LSN institucional para participantes com metástases hepáticas documentadas

  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN institucional OU depuração de creatinina ≥ 45 mL/min/1,73m2 para participantes com níveis de creatinina acima do LSN institucional.
• Cuidados de suporte (ex. transfusão de glóbulos vermelhos) pode atender aos critérios de elegibilidade.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 2 semanas antes do registro.
• O potencial para engravidar é definido como: participantes que não atingiram o estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foram submetidas à esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ou útero).
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método contraceptivo adequado. A contracepção é necessária começando com a primeira dose da medicação do estudo até 150 dias (5 meses) após a última dose da medicação do estudo. Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo com nivolumab e 7 meses após a última dose do tratamento do estudo (ou seja, 90 dias (duração da renovação do esperma) mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por aproximadamente cinco meias-vidas.)
• Os participantes em uso de bisfosfonatos ou inibidores de ligantes RANK podem continuar recebendo terapia durante o tratamento do estudo.
• O participante deve ser capaz de entender e cumprir o protocolo e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Administração concomitante de qualquer outra terapia anti-câncer durante o curso deste estudo (bifosfonatos e inibidores de ligantes RANK são permitidos).
• Hipersensibilidade prévia à quimioterapia com platina ou a qualquer um dos excipientes da terapia com platina ou nivolumab.
• Terapia prévia com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo pembrolizumabe, ipilimumabe, e qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação).
• Metástases cerebrais conhecidas que não são tratadas, são sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas. Os participantes com histórico de metástases tratadas no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis. Metástases cerebrais tratadas são definidas como aquelas sem necessidade contínua de corticosteróides, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) concluída durante a triagem. Qualquer uso de corticosteroide para metástases cerebrais deve ter sido descontinuado sem o aparecimento subsequente de sintomas por ≥7 dias antes do registro. O tratamento para metástases cerebrais pode incluir radioterapia cerebral total, radiocirurgia, cirurgia ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente. A radioterapia deve ser concluída pelo menos 7 dias antes do registro
• Grande cirurgia dentro de 2 semanas antes do registro. Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Doença significativa intercorrente ou recente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, doença sistêmica não maligna não controlada, convulsões não controladas ou doença psiquiátrica/situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo na opinião do investigador responsável.
• O participante tem uma condição médica que requer terapia crônica com esteroides sistêmicos (> 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora (incluindo agentes modificadores da doença) e necessitou de tal terapia nos últimos 2 anos. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de terapia sistêmica.
• O participante tem histórico documentado de doença ou síndrome autoimune que atualmente requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores.
• História ou evidência de pneumonite não infecciosa ativa ou doença pulmonar intersticial.
• Indivíduos com histórico de uma segunda malignidade são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos ou forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer que foram diagnosticados e tratados nos últimos 3 anos são elegíveis: carcinoma cervical/próstata in situ, câncer de bexiga superficial, câncer de pele não melanoma. Pacientes com outros tipos de câncer diagnosticados nos últimos 3 anos e com baixo risco de recorrência devem ser discutidos com o patrocinador do estudo para determinar a elegibilidade.
• O participante é conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), HepBsAg ou HCV RNA. Os participantes HIV positivos não são elegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas da terapia antirretroviral combinada com os medicamentos do estudo. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções fatais quando tratados com terapia supressora da medula.
• O participante recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias antes do registro. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide. O uso da vacina inativada contra influenza sazonal é permitido.
• Mulheres grávidas ou lactantes ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam método contraceptivo adequado.
• O potencial para engravidar é definido como: participantes que não atingiram o estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foram submetidas à esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ou útero)