Carboplatino +/- Nivolumab en cáncer de mama metastásico triple negativo

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable. Los participantes sin confirmación patológica o citológica de enfermedad metastásica deben tener evidencia inequívoca de metástasis a partir del examen físico o la evaluación radiológica.
• Expresión del receptor de estrógeno y del receptor de progesterona ambos ≤ 1% por inmunohistoquímica (IHC) y estado HER2 negativo según lo determinado por las pautas actuales de ASCO/CAP. Si un paciente tiene más de un resultado histológico, se considerará la muestra más reciente para su inclusión.
• Los participantes deben tener el estado PD-L1 disponible al momento de la inscripción. Las pruebas locales estándar con cualquier anticuerpo PD-L1 que haya sido validado en un entorno certificado por CLIA serán aceptables para incluir pacientes en el ensayo. Las muestras primarias o metastásicas pueden analizarse para determinar el estado de PD-L1.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible o evaluable por RECIST versión 1.1.
• Los participantes deben aceptar someterse a una biopsia de investigación, si se puede acceder al tumor de manera segura, al inicio del estudio. También se obtendrá tejido de archivo recolectado previamente en todos los participantes. Para los participantes para quienes no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del participante) el tejido de archivo solo será aceptable. Es necesario localizar el tejido y confirmar la disponibilidad en el momento del registro (consulte la Sección 9 para obtener más detalles). Los participantes deben aceptar una biopsia repetida obligatoria de 3 a 6 semanas después de comenzar el tratamiento, si se puede acceder al tumor de manera segura. Para los pacientes aleatorizados a carboplatino solo que deciden pasar a nivolumab y nab-paclitaxel en el momento de la progresión, se requerirá una biopsia obligatoria si se puede acceder al tumor de forma segura antes de iniciar el tratamiento cruzado; los participantes también deben aceptar someterse a esta biopsia, si corresponde.
• Quimioterapia previa: los participantes deben haber recibido 0 regímenes quimioterapéuticos previos para el cáncer de mama metastásico. Se permite el platino previo en el entorno neo/adyuvante, si han transcurrido al menos 6 meses desde el final de la terapia sistémica adyuvante hasta el desarrollo de la enfermedad metastásica. Todas las toxicidades relacionadas con la quimioterapia previa deben haberse resuelto a CTCAE v4.0 grado 1 o inferior, a menos que se especifique lo contrario.
• Terapia biológica previa: los inhibidores de poli-ADP ribosa polimerasa (PARP) anteriores no están permitidos en el entorno metastásico. Los inhibidores de PARP previos en el entorno neo/adyuvante están permitidos, si han transcurrido al menos 6 meses desde el final de la terapia sistémica adyuvante hasta el desarrollo de la enfermedad metastásica. Todas las toxicidades relacionadas con la terapia biológica previa deben haberse resuelto a CTCAE v4.0 grado 1 o inferior, a menos que se especifique lo contrario.
• Radioterapia previa: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa. La radioterapia debe completarse al menos 14 días antes del registro, y todas las toxicidades relacionadas con la radioterapia anterior deben haberse resuelto a CTCAE v4.0 grado 1 o inferior, a menos que se especifique lo contrario en 3.1.10. Es posible que a los pacientes no se les haya irradiado más del 25 % de su médula ósea.
• El sujeto tiene ≥18 años.
• Estado funcional ECOG ≤1 (Karnofsky >60 %, consulte el Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior institucional de la normalidad (LSN) (o ≤2,0 x LSN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado)

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN institucional o

    ≤5 × ULN institucional para participantes con metástasis hepáticas documentadas

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN institucional O aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min/ 1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima del LSN institucional.
• Atención de apoyo (por ej. transfusión de glóbulos rojos) para cumplir con los criterios de elegibilidad.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 2 semanas anteriores al registro.
• El potencial fértil se define como: participantes que no han alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se han sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero).
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado. Se requiere anticoncepción desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta 150 días (5 meses) después de la última dosis del medicamento del estudio. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso establecido y adecuado de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio con nivolumab y 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (es decir, 90 días (duración del recambio de esperma) más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación experimente aproximadamente cinco vidas medias).
• Los participantes que toman bisfosfonatos o inhibidores de ligandos de RANK pueden continuar recibiendo terapia durante el tratamiento del estudio.
• El participante debe ser capaz de comprender y cumplir con el protocolo y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• La administración concurrente de cualquier otra terapia contra el cáncer durante el curso de este estudio (se permiten los bisfosfonatos y los inhibidores del ligando RANK).
• Hipersensibilidad previa a la quimioterapia con platino o a cualquiera de los excipientes de la terapia con platino o nivolumab.
• Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluidos pembrolizumab, ipilimumab, y cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control).
• Metástasis cerebrales conocidas que no se tratan, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas. Los participantes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas son elegibles. Las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no requieren corticosteroides en curso, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes del cerebro (imágenes por resonancia magnética o tomografía computarizada) completadas durante la selección. Cualquier uso de corticosteroides para metástasis cerebrales debe haberse interrumpido sin la aparición posterior de síntomas durante ≥7 días antes del registro. El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía, cirugía o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante. La radioterapia debe completarse al menos 7 días antes del registro
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al registro. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
• Enfermedad no controlada, intercurrente significativa o reciente que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad sistémica no maligna no controlada, convulsiones no controladas o enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio en opinión del investigador tratante.
• El participante tiene una afección médica que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos (> 10 mg de prednisona al día o equivalente) o cualquier otra forma de medicamento inmunosupresor (incluidos los agentes modificadores de la enfermedad) y ha requerido dicha terapia en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de terapia sistémica.
• El participante tiene antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmune que actualmente requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores.
• Historia o evidencia de neumonitis activa, no infecciosa o enfermedad pulmonar intersticial.
• Las personas con antecedentes de una segunda neoplasia maligna no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 3 años o si el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres que hayan sido diagnosticados y tratados en los últimos 3 años son elegibles: carcinoma in situ de cuello uterino/próstata, cáncer de vejiga superficial, cáncer de piel no melanoma. Los pacientes con otros tipos de cáncer diagnosticados en los últimos 3 años y que se consideran de bajo riesgo de recurrencia deben ser discutidos con el patrocinador del estudio para determinar la elegibilidad.
• Se sabe que el participante es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), HepBsAg o ARN del VHC. Los participantes con VIH no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas de la terapia antirretroviral combinada con los medicamentos del estudio. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones mortales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.
• El participante ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores al registro. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea. Se permite el uso de la vacuna antigripal estacional inactivada.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia o adultos en edad reproductiva que no empleen un método anticonceptivo adecuado.
• El potencial fértil se define como: participantes que no han alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se han sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero)