Karboplatina +/- Nivolumab u metastatického triple negativního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním. Účastníci bez patologického nebo cytologického potvrzení metastatického onemocnění by měli mít jednoznačný důkaz metastázy z fyzikálního vyšetření nebo radiologického vyšetření.
• Exprese estrogenových receptorů a progesteronových receptorů jak ≤ 1 % podle imunohistochemie (IHC), tak HER2-negativní stav, jak je stanoveno podle aktuálních směrnic ASCO/CAP. Pokud má pacient více než jeden histologický výsledek, bude se uvažovat o zařazení nejnovějšího vzorku.
• Účastníci musí mít v době registrace k dispozici status PD-L1. Standardní lokální testování s jakoukoli protilátkou PD-L1, která byla validována v prostředí s certifikací CLIA, bude přijatelné pro zařazení pacientů do studie. Primární nebo metastatické vzorky mohou být testovány na stav PD-L1.
• Účastníci musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1.
• Účastníci musí souhlasit s tím, že podstoupí výzkumnou biopsii, pokud je nádor bezpečně dostupný, na začátku. U všech účastníků budou také získány dříve odebrané archivní tkáně. Pro účastníky, pro které nelze zajistit nově získané vzorky (např. nepřístupné nebo obavy o bezpečnost účastníků) bude přijatelná pouze archivní tkáň. Tkáň musí být lokalizována a dostupnost potvrzena v době registrace (další podrobnosti viz část 9). Účastníci musí souhlasit s povinnou opakovanou biopsií 3-6 týdnů po zahájení léčby, pokud je nádor bezpečně dostupný. U pacientů randomizovaných na samotnou karboplatinu, kteří se v době progrese rozhodnou přejít na nivolumab a nab-paklitaxel, bude před zahájením zkřížené léčby vyžadována povinná biopsie, pokud je nádor bezpečně dostupný; účastníci musí také souhlasit s tím, že podstoupí tuto biopsii, pokud je to vhodné.
• Předchozí chemoterapie: Účastníci museli podstoupit 0 předchozích chemoterapeutických režimů pro metastatický karcinom prsu. Předchozí platina v neo/adjuvantní léčbě je přípustná, pokud od ukončení adjuvantní systémové terapie do rozvoje metastatického onemocnění uplynulo alespoň 6 měsíců. Všechny toxicity související s předchozí chemoterapií musí vymizet na CTCAE v4.0 stupeň 1 nebo nižší, pokud není uvedeno jinak.
• Předchozí biologická léčba: Předchozí inhibitory poly-ADP ribózapolymerázy (PARP) nejsou povoleny u metastatického onemocnění. Předchozí inhibitory PARP v neo/adjuvantní léčbě jsou přípustné, pokud od ukončení adjuvantní systémové terapie do rozvoje metastatického onemocnění uplynulo alespoň 6 měsíců. Pokud není uvedeno jinak, všechny toxicity související s předchozí biologickou léčbou musí vymizet na CTCAE v4.0 stupeň 1 nebo nižší.
• Předchozí radiační terapie: Pacienti mohli dříve podstoupit radiační terapii. Radiační terapie musí být dokončena alespoň 14 dní před registrací a všechny toxicity související s předchozí radiační terapií musí vymizet na CTCAE v4.0 stupeň 1 nebo nižší, pokud není uvedeno jinak v 3.1.10. Pacienti nemuseli mít ozářené > 25 % kostní dřeně.
• Subjekt je starší 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤1 (Karnofsky >60 %, viz Příloha A).

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN) (nebo ≤ 2,0 × ULN u pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem)

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální ULN nebo

    ≤5 × institucionální ULN pro účastníky s dokumentovanými jaterními metastázami

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 45 ml/min/ 1,73 m2 u účastníků s hladinami kreatininu nad ústavní ULN.
• Podpůrná péče (např. transfuze červených krvinek) je povoleno splnit kritéria způsobilosti.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 2 týdnů před registrací.
• Plodný potenciál je definován jako: účastnice, které nedosáhly postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a neprošly chirurgickou sterilizací (odstranění vaječníků a/nebo dělohy).
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce. Antikoncepce je vyžadována počínaje první dávkou studovaného léčiva do 150 dnů (5 měsíců) po poslední dávce studovaného léčiva. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedenou a správnou aplikaci hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání studijní léčby nivolumabem a 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby (tj. 90 dní (trvání obratu spermií) plus čas potřebný k tomu, aby zkoumané léčivo prošlo přibližně pěti poločasy rozpadu.)
• Účastníci užívající bisfosfonáty nebo inhibitory RANK ligandu mohou během studijní léčby pokračovat v léčbě.
• Účastník musí být schopen porozumět protokolu a dodržovat jej a musí být ochoten podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Současné podávání jakékoli jiné protirakovinné terapie v průběhu této studie (bisfosfonáty a inhibitory RANK ligandu jsou povoleny).
• Předchozí přecitlivělost na chemoterapii platinou nebo na kteroukoli pomocnou látku léčby platinou nebo nivolumabem.
• Předchozí léčba protilátkami anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickými T-lymfocyty asociovaný antigen-4 (CTLA-4) (včetně pembrolizumabu, ipilimumabu, a jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolního bodu).
• Známé mozkové metastázy, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují léčbu ke kontrole symptomů. Účastníci s anamnézou léčených metastáz centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí. Léčené mozkové metastázy jsou definovány jako metastázy bez trvalé potřeby kortikosteroidů, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (magnetická rezonance nebo CT) dokončeným během screeningu. Jakékoli použití kortikosteroidů pro mozkové metastázy musí být přerušeno bez následného výskytu příznaků po dobu ≥ 7 dnů před registrací. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku, radiochirurgii, chirurgický zákrok nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou. Radiační terapie musí být dokončena alespoň 7 dní před registrací
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před registrací. Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
• Nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolované nezhoubné systémové onemocnění, nekontrolované záchvaty nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího omezovala soulad s požadavky studie.
• Účastník má zdravotní stav, který vyžaduje chronickou systémovou léčbu steroidy (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní medikace (včetně látek modifikujících onemocnění) a takovou léčbu v posledních 2 letech vyžadoval. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové terapie.
• Účastník má zdokumentovanou anamnézu autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který v současnosti vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva.
• Anamnéza nebo důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění.
• Jedinci s anamnézou druhé malignity nejsou způsobilí, s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let nebo jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Způsobilí jsou jedinci s následujícími druhy rakoviny, které byly diagnostikovány a léčeny během posledních 3 let: cervikální karcinom/karcinom prostaty in situ, povrchový karcinom močového měchýře, nemelanomový karcinom kůže. Pacienti s jinými rakovinami diagnostikovanými během posledních 3 let, u nichž se zdálo, že jsou vystaveni nízkému riziku recidivy, by měli být prodiskutováni se zadavatelem studie, aby se určila způsobilost.
• Je známo, že účastník je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), HepBsAg nebo HCV RNA. HIV pozitivní účastníci jsou nezpůsobilí kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí kombinované antiretrovirové terapie se studovanými léky. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Účastník obdržel živou vakcínu do 28 dnů před registrací. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a vakcína proti tyfu. Použití inaktivované vakcíny proti sezónní chřipce je povoleno.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají adekvátní metodu antikoncepce.
• Potenciál otěhotnění je definován jako: účastnice, které nedosáhly postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupily chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy)