Carboplatin +/- Nivolumab bei metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs mit inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung haben. Teilnehmer ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung sollten eindeutige Beweise für Metastasen durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung haben.
• Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptorexpression, beide ≤ 1 % gemäß Immunhistochemie (IHC), und HER2-negativer Status gemäß den aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien. Wenn ein Patient mehr als ein histologisches Ergebnis hat, wird die jüngste Probe für die Aufnahme in Betracht gezogen.
• Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Registrierung über einen PD-L1-Status verfügen. Lokale Standardtests mit jedem PD-L1-Antikörper, der in einer CLIA-zertifizierten Umgebung validiert wurde, sind für die Aufnahme von Patienten in die Studie akzeptabel. Primäre oder metastatische Proben können auf den PD-L1-Status getestet werden.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1 haben.
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, sich zu Beginn einer Forschungsbiopsie zu unterziehen, wenn der Tumor sicher zugänglich ist. Von allen Teilnehmern wird auch zuvor gesammeltes Archivgewebe erhalten. Für Teilnehmer, für die neu erworbene Proben nicht zur Verfügung gestellt werden können (z. unzugänglich oder Sicherheitsbedenken der Teilnehmer) ist das Archivgewebe allein akzeptabel. Das Gewebe muss zum Zeitpunkt der Registrierung lokalisiert und die Verfügbarkeit bestätigt werden (siehe Abschnitt 9 für weitere Einzelheiten). Die Teilnehmer müssen einer obligatorischen Wiederholungsbiopsie 3-6 Wochen nach Beginn der Behandlung zustimmen, wenn der Tumor sicher zugänglich ist. Bei Patienten, die auf Carboplatin allein randomisiert wurden und sich zum Zeitpunkt der Progression für ein Crossover auf Nivolumab und nab-Paclitaxel entscheiden, ist eine obligatorische Biopsie erforderlich, wenn der Tumor vor Beginn der Crossover-Behandlung sicher zugänglich ist; Die Teilnehmer müssen gegebenenfalls auch zustimmen, sich dieser Biopsie zu unterziehen.
• Vorherige Chemotherapie: Die Teilnehmer müssen 0 vorherige Chemotherapien gegen metastasierenden Brustkrebs erhalten haben. Eine vorherige Platinierung im neo/adjuvanten Setting ist zulässig, wenn seit dem Ende der adjuvanten systemischen Therapie bis zur Entwicklung einer Metastasierung mindestens 6 Monate vergangen sind. Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie müssen auf CTCAE v4.0 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, sofern nicht anders angegeben.
• Vorherige biologische Therapie: Vorherige Poly-ADP-Ribosepolymerase (PARP)-Inhibitoren sind im metastasierten Setting nicht erlaubt. Vorherige PARP-Hemmer im neo/adjuvanten Setting sind zulässig, wenn seit dem Ende der adjuvanten systemischen Therapie bis zur Entwicklung einer Metastasierung mindestens 6 Monate vergangen sind. Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen biologischen Therapie müssen auf CTCAE v4.0 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, sofern nicht anders angegeben.
• Vorherige Strahlentherapie: Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor der Registrierung abgeschlossen sein, und alle Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Strahlentherapie müssen auf CTCAE v4.0 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, sofern in 3.1.10 nicht anders angegeben. Bei Patienten dürfen nicht > 25 % ihres Knochenmarks bestrahlt worden sein.
• Das Subjekt ist ≥18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (Karnofsky > 60 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (institutionelle Obergrenze des Normalwerts) (oder ≤ 2,0 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle ULN oder

    ≤5 × institutioneller ULN für Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min/ 1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen ULN.
• Unterstützende Pflege (z. Transfusion von roten Blutkörperchen) darf die Zulassungskriterien erfüllen.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Das gebärfähige Potenzial ist definiert als: Teilnehmerinnen, die noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht haben (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhö ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen. Eine Empfängnisverhütung ist ab der ersten Dosis der Studienmedikation bis 150 Tage (5 Monate) nach der letzten Dosis der Studienmedikation erforderlich. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die etablierte und ordnungsgemäße Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, Hormon freisetzende Intrauterinpessaren und Kupfer-Intrauterinpessaren. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung mit Nivolumab und 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (d. h. 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) zuzüglich der Zeit, die das Prüfpräparat benötigt, um etwa fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen.)
• Teilnehmer, die Bisphosphonate oder RANK-Liganden-Inhibitoren einnehmen, können die Therapie während der Studienbehandlung fortsetzen.
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Verabreichung einer anderen Krebstherapie im Verlauf dieser Studie (Bisphosphonate und RANK-Liganden-Inhibitoren sind erlaubt).
• Frühere Überempfindlichkeit gegen eine Platin-Chemotherapie oder einen der sonstigen Bestandteile einer Platin- oder Nivolumab-Therapie.
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Pembrolizumab, Ipilimumab, und alle anderen Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
• Bekannte Hirnmetastasen, die unbehandelt, symptomatisch sind oder eine Therapie zur Symptomkontrolle erfordern. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von behandelten Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind teilnahmeberechtigt. Behandelte Hirnmetastasen sind definiert als solche ohne anhaltenden Bedarf an Kortikosteroiden, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie oder CT-Scan) festgestellt, die während des Screenings durchgeführt werden. Jegliche Anwendung von Kortikosteroiden bei Hirnmetastasen muss ohne nachfolgendes Auftreten von Symptomen für ≥ 7 Tage vor der Registrierung abgesetzt worden sein. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirn-Strahlentherapie, Strahlenchirurgie, Operation oder eine Kombination umfassen, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird. Die Strahlentherapie muss mindestens 7 Tage vor der Registrierung abgeschlossen sein
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung. Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierte nicht maligne systemische Erkrankung, unkontrollierte Krampfanfälle oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Meinung des behandelnden Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Der Teilnehmer hat eine Erkrankung, die eine chronische systemische Steroidtherapie (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich krankheitsmodifizierender Wirkstoffe) erfordert und eine solche Therapie in den letzten 2 Jahren erfordert hat. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Therapie betrachtet.
• Der Teilnehmer hat eine dokumentierte Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen oder -syndrom, die derzeit systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordern.
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankung.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer zweiten Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind oder nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen. Personen mit den folgenden Krebsarten, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden, sind förderfähig: Zervix-/Prostatakarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs, nicht-melanozytärer Hautkrebs. Patienten mit anderen Krebsarten, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurden und bei denen ein geringes Rezidivrisiko besteht, sollten mit dem Studiensponsor besprochen werden, um die Eignung zu bestimmen.
• Der Teilnehmer ist bekanntermaßen positiv für das Human Immunodeficiency Virus (HIV), HepBsAg oder HCV-RNA. HIV-positive Teilnehmer sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit Studienmedikamenten nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff. Die Verwendung des inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffs ist erlaubt.
• Schwangere oder stillende Frauen oder gebärfähige Erwachsene, die keine angemessene Verhütungsmethode anwenden.
• Das gebärfähige Potenzial ist definiert als: Teilnehmerinnen, die keinen postmenopausalen Zustand erreicht haben (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen haben.