Karboplatyna +/- niwolumab w potrójnie ujemnym raku piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi. Uczestnicy bez patologicznego lub cytologicznego potwierdzenia choroby przerzutowej powinni mieć jednoznaczne dowody przerzutów z badania fizykalnego lub oceny radiologicznej.
• Ekspresja receptora estrogenowego i receptora progesteronowego zarówno ≤ 1% metodą immunohistochemiczną (IHC), jak i status HER2-ujemny zgodnie z aktualnymi wytycznymi ASCO/CAP. Jeśli pacjent ma więcej niż jeden wynik histologiczny, do włączenia zostanie wzięta ostatnia próbka.
• Uczestnicy muszą posiadać status PD-L1 dostępny w momencie rejestracji. Standardowe lokalne testy z dowolnym przeciwciałem PD-L1, które zostały zwalidowane w środowisku certyfikowanym przez CLIA, będą dopuszczalne w celu włączenia pacjentów do badania. Próbki pierwotne lub z przerzutami można badać pod kątem statusu PD-L1.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę według RECIST w wersji 1.1.
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na poddanie się biopsji badawczej, jeśli guz jest bezpiecznie dostępny, na początku badania. U wszystkich uczestników zostaną również pozyskane wcześniej zebrane archiwalia. Uczestnikom, którym nie można przekazać nowo pozyskanych próbek (np. niedostępne lub ze względów bezpieczeństwa uczestnika) akceptowalne będą same materiały archiwalne. Tkanka musi zostać zlokalizowana i potwierdzona dostępność w momencie rejestracji (więcej informacji znajduje się w części 9). Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na obowiązkową powtórną biopsję 3-6 tygodni po rozpoczęciu leczenia, jeśli guz jest bezpiecznie dostępny. W przypadku pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej samą karboplatynę, którzy zdecydują się na zamianę na niwolumab i nab-paklitaksel w momencie progresji, wymagana będzie obowiązkowa biopsja, jeśli guz będzie dostępny w bezpieczny sposób przed rozpoczęciem leczenia naprzemiennego; uczestnicy muszą również wyrazić zgodę na poddanie się tej biopsji, jeśli dotyczy.
• Wcześniejsza chemioterapia: Uczestnicy musieli otrzymać wcześniej 0 schematów chemioterapii z powodu raka piersi z przerzutami. Dopuszczalna jest wcześniejsza platyna w leczeniu neo/adiuwantowym, jeżeli od zakończenia adiuwantowego leczenia systemowego do wystąpienia przerzutów upłynęło co najmniej 6 miesięcy. Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą chemioterapią muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego wg CTCAE v4.0, chyba że określono inaczej.
• Wcześniejsza terapia biologiczna: Wcześniejsze inhibitory polimerazy poli-ADP rybozy (PARP) nie są dozwolone w przypadku przerzutów. Dopuszczalne jest wcześniejsze stosowanie inhibitorów PARP w układzie neo/adiuwantowym, jeżeli od zakończenia adiuwantowej terapii systemowej do wystąpienia przerzutów upłynęło co najmniej 6 miesięcy. Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą terapią biologiczną muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego wg CTCAE v4.0, o ile nie określono inaczej.
• Wcześniejsza radioterapia: Pacjenci mogli otrzymać wcześniejszą radioterapię. Radioterapię należy zakończyć co najmniej 14 dni przed rejestracją, a wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą radioterapią muszą ustąpić do stopnia 1 lub niższego wg CTCAE v4.0, chyba że określono inaczej w punkcie 3.1.10. Pacjenci mogli nie mieć > 25% ich szpiku kostnego napromieniowanego.
• Podmiot ma ≥18 lat.
• Stan sprawności wg ECOG ≤1 (Karnofsky >60%, patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) w danej placówce (lub ≤2,0 × GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta)

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × GGN w placówce lub

    ≤5 × GGN w placówce dla uczestników z udokumentowanymi przerzutami do wątroby

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× ULN w placówce LUB klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min/1,73 m2 u uczestników ze stężeniem kreatyniny powyżej ULN w placówce.
• Opieka podtrzymująca (np. transfuzja krwinek czerwonych) może spełniać kryteria kwalifikowalności.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
• Zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako: uczestniczki, które nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie przeszły chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy).
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji. Antykoncepcja jest wymagana od pierwszej dawki badanego leku do 150 dni (5 miesięcy) po ostatniej dawce badanego leku. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone i właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (tj. 90 dni (czas obrotu plemników) plus czas potrzebny badanemu lekowi na około pięć okresów półtrwania).
• Uczestnicy przyjmujący bisfosfoniany lub inhibitory ligandu RANK mogą kontynuować terapię podczas leczenia w ramach badania.
• Uczestnik musi być w stanie zrozumieć i przestrzegać protokołu oraz być gotowym do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesne podawanie jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej w trakcie tego badania (dozwolone są bisfosfoniany i inhibitory liganda RANK).
• Wcześniejsza nadwrażliwość na chemioterapię platyną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą terapii platyną lub niwolumabem.
• Wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciw cytotoksycznym antygenom 4 związanym z limfocytami T (CTLA-4) (w tym pembrolizumab, ipilimumab, i dowolne inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).
• Znane przerzuty do mózgu, które są nieleczone, objawowe lub wymagają leczenia w celu opanowania objawów. Kwalifikują się uczestnicy z historią leczonych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako te, które nie wymagają stałego podawania kortykosteroidów, co stwierdzono na podstawie badania klinicznego i obrazowania mózgu (rezonans magnetyczny lub tomografia komputerowa) wykonanego podczas badań przesiewowych. Jakiekolwiek stosowanie kortykosteroidów w leczeniu przerzutów do mózgu musi zostać przerwane bez późniejszego pojawienia się objawów przez ≥7 dni przed rejestracją. Leczenie przerzutów do mózgu może obejmować radioterapię całego mózgu, radiochirurgię, operację lub połączenie, które lekarz prowadzący uzna za właściwe. Radioterapię należy zakończyć co najmniej 7 dni przed rejestracją
• Poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed rejestracją. Pacjenci muszą być wyleczeni ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji.
• Niekontrolowana, istotna współistniejąca lub niedawno przebyta choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, niekontrolowana niezłośliwa choroba ogólnoustrojowa, niekontrolowane napady padaczkowe lub choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która w opinii prowadzącego badanie ograniczałaby zgodność z wymogami badania.
• Uczestnik cierpi na schorzenie, które wymaga przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (> 10 mg prednizonu dziennie lub równoważnej) lub jakiejkolwiek innej postaci leków immunosupresyjnych (w tym środków modyfikujących przebieg choroby) i wymagał takiej terapii w ciągu ostatnich 2 lat. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę terapii ogólnoustrojowej.
• Uczestnik ma udokumentowaną historię choroby lub zespołu autoimmunologicznego, który obecnie wymaga ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych.
• Historia lub dowód aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc.
• Osoby z historią drugiego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 3 lata lub zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu złośliwego. Kwalifikują się osoby z następującymi nowotworami, które zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 3 lat: rak szyjki macicy/prostaty in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego, nieczerniakowy rak skóry. Pacjenci z innymi nowotworami zdiagnozowanymi w ciągu ostatnich 3 lat i uważani za obarczonych niskim ryzykiem nawrotu powinni zostać omówieni ze sponsorem badania w celu określenia kwalifikowalności.
• Wiadomo, że uczestnik jest pozytywny na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), HepBsAg lub HCV RNA. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej z badanymi lekami. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego.
• Uczestnik otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed rejestracją. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej/półpaśca, żółtej gorączce, wściekliźnie, BCG i durowi brzusznemu. Dozwolone jest stosowanie inaktywowanej szczepionki przeciw grypie sezonowej.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiedniej metody antykoncepcji.
• Zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako: uczestniczki, które nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie przeszły chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy)