Carboplatino +/- Nivolumab nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico

Criterio di inclusione:

• - I partecipanti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente, con malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile. I partecipanti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica dovrebbero avere prove inequivocabili di metastasi dall'esame fisico o dalla valutazione radiologica.
• Espressione del recettore dell'estrogeno e del recettore del progesterone entrambi ≤ 1% mediante immunoistochimica (IHC) e stato HER2-negativo come determinato dalle attuali linee guida ASCO/CAP. Se un paziente ha più di un risultato istologico, verrà preso in considerazione il campione più recente per l'inclusione.
• I partecipanti devono avere lo stato PD-L1 disponibile al momento della registrazione. I test locali standard con qualsiasi anticorpo PD-L1 che è stato convalidato in un ambiente certificato CLIA saranno accettabili per includere i pazienti in prova. I campioni primari o metastatici possono essere testati per lo stato PD-L1.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile o valutabile secondo RECIST versione 1.1.
• I partecipanti devono accettare di sottoporsi a una biopsia di ricerca, se il tumore è accessibile in modo sicuro, al basale. Su tutti i partecipanti verrà inoltre ottenuto tessuto d'archivio precedentemente raccolto. Per i partecipanti per i quali non è possibile fornire campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del partecipante) il solo tessuto di archivio sarà accettabile. Il tessuto deve essere individuato e la disponibilità confermata al momento della registrazione (vedere la Sezione 9 per maggiori dettagli). I partecipanti devono accettare una biopsia ripetuta obbligatoria 3-6 settimane dopo l'inizio del trattamento, se il tumore è accessibile in sicurezza. Per i pazienti randomizzati al solo carboplatino che decidono di passare a nivolumab e nab-paclitaxel al momento della progressione, sarà necessaria una biopsia obbligatoria se il tumore è accessibile in sicurezza prima di iniziare il trattamento crossover; i partecipanti devono anche accettare di sottoporsi a questa biopsia, se applicabile.
• Chemioterapia precedente: i partecipanti devono aver ricevuto 0 regimi chemioterapici precedenti per carcinoma mammario metastatico. È consentito il precedente platino nel setting neo/adiuvante, se sono trascorsi almeno 6 mesi dalla fine della terapia sistemica adiuvante allo sviluppo della malattia metastatica. Tutte le tossicità correlate alla chemioterapia precedente devono essersi risolte a CTCAE v4.0 grado 1 o inferiore, se non diversamente specificato.
• Precedente terapia biologica: i precedenti inibitori della poli-ADP ribosio polimerasi (PARP) non sono consentiti nel contesto metastatico. I precedenti inibitori di PARP nel setting neo/adiuvante sono consentiti, se sono trascorsi almeno 6 mesi dalla fine della terapia sistemica adiuvante allo sviluppo della malattia metastatica. Tutte le tossicità correlate alla precedente terapia biologica devono essersi risolte a CTCAE v4.0 grado 1 o inferiore, se non diversamente specificato.
• Precedente radioterapia: i pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia. La radioterapia deve essere completata almeno 14 giorni prima della registrazione e tutte le tossicità correlate alla precedente radioterapia devono essersi risolte a CTCAE v4.0 grado 1 o inferiore, se non diversamente specificato in 3.1.10. I pazienti potrebbero non aver avuto > 25% del loro midollo osseo irradiato.
• Il soggetto ha ≥18 anni.
• Performance status ECOG ≤1 (Karnofsky >60%, vedere Appendice A).

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma istituzionale (ULN) (o ≤2,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata)

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale o

    ≤5 × ULN istituzionale per i partecipanti con metastasi epatiche documentate

  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN istituzionale O clearance della creatinina ≥ 45 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori all'ULN istituzionale.
• Cure di supporto (ad es. trasfusione di globuli rossi) può soddisfare i criteri di ammissibilità.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 2 settimane prima della registrazione.
• Il potenziale fertile è definito come: partecipanti che non hanno raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero).
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. La contraccezione è necessaria a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 150 giorni (5 mesi) dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso consolidato e corretto di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini al rame. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento in studio con nivolumab e 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (ovvero, 90 giorni (durata del turnover dello sperma) più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca circa cinque emivite.)
• I partecipanti ai bifosfonati o agli inibitori del ligando RANK possono continuare a ricevere la terapia durante il trattamento in studio.
• Il partecipante deve essere in grado di comprendere e rispettare il protocollo e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Somministrazione concomitante di qualsiasi altra terapia antitumorale nel corso di questo studio (sono consentiti bifosfonati e inibitori del ligando RANK).
• Precedente ipersensibilità alla chemioterapia con platino o ad uno qualsiasi degli eccipienti della terapia con platino o nivolumab.
• Terapia precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (inclusi pembrolizumab, ipilimumab, e qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint).
• Metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi. Sono ammissibili i partecipanti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate. Le metastasi cerebrali trattate sono definite come quelle senza necessità continua di corticosteroidi, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (risonanza magnetica o TAC) completato durante lo screening. Qualsiasi uso di corticosteroidi per le metastasi cerebrali deve essere stato interrotto senza la successiva comparsa di sintomi per ≥7 giorni prima della registrazione. Il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia, la chirurgia o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante. La radioterapia deve essere completata almeno 7 giorni prima della registrazione
• Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima della registrazione. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Malattia incontrollata, significativa intercorrente o recente inclusa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione in corso o attiva, malattia sistemica non maligna non controllata, convulsioni non controllate o malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio secondo l'opinione del ricercatore curante.
• - Il partecipante ha una condizione medica che richiede una terapia steroidea sistemica cronica (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o qualsiasi altra forma di farmaci immunosoppressori (inclusi agenti modificanti la malattia) e ha richiesto tale terapia negli ultimi 2 anni. La terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di terapia sistemica.
• - Il partecipante ha una storia documentata di malattia o sindrome autoimmune che attualmente richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori.
• Anamnesi o evidenza di polmonite attiva, non infettiva o malattia polmonare interstiziale.
• Gli individui con una storia di una seconda neoplasia non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 3 anni o sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Sono ammissibili gli individui con i seguenti tumori che sono stati diagnosticati e trattati negli ultimi 3 anni: carcinoma cervicale/prostatico in situ, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cutaneo non melanoma. I pazienti con altri tumori diagnosticati negli ultimi 3 anni e ritenuti a basso rischio di recidiva devono essere discussi con lo sponsor dello studio per determinare l'ammissibilità.
• Il partecipante è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), HepBsAg o RNA dell'HCV. I partecipanti HIV positivi non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche della terapia antiretrovirale di combinazione con i farmaci in studio. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni fatali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Il partecipante ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima della registrazione. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo. È consentito l'uso del vaccino influenzale stagionale inattivato.
• Donne in gravidanza o in allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo contraccettivo adeguato.
• Il potenziale fertile è definito come: partecipanti che non hanno raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero)