Többközpontú, nyílt elrendezésű II. fázisú vizsgálat a nivolumab és az ipilimumab 2. vonalbeli terápiájának értékelésére előrehaladott nyelőcső laphámsejtes rákban szenvedő idős betegeknél (RAMONA)

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli, tájékozott beleegyezés, beleértve a transzlációs kutatásban való részvételt és minden helyileg szükséges engedélyt (az EU adatvédelmi irányelve az EU-ban), amelyet az alanytól szereztek be a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
2. Életkor ≥ 65 év a tanulmányba lépéskor

3. Szövettanilag igazolt előrehaladott stádiumú, nem reszekálható nyelőcső laphámsejtes karcinóma a frontvonal terápián túl*:

   • 4. szakasz VAGY
   • 3. stádiumban nem reagál a sugárkemoterápiára VAGY
   • bármilyen visszaesés kemosugárzás után VAGY
   • Bármilyen visszaesés műtét után, ha a beteg nem jogosult vagy nem tolerálja a standard frontline terápiákat VAGY elutasítja az egyéb kezelést * A frontvonal terápia kemoterápiaként (+/-radioterápia) van definiálva (pl. CROSS, FLOT vagy hasonló protokollok) VAGY bármilyen palliatív szisztémás kemoterápia
4. Geriátriai állapot: SlowGo vagy GoGo a G8 és a DAFI értékelése szerint (G8 > 14 pont vagy CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. Legalább 1 mérhető elváltozás a RECIST 1.1 szerint
6. Karnofsky teljesítmény állapota ≥ 50
7. Elegendő szívműködési tartalék ejekciós frakcióként definiálva ≥ 50%

8. Megfelelő vérkép, májenzimek és vesefunkció:

   • neutrofilszám > 1,5 x 10^6/ml
   • WBC ≥ 3000/μL
   • Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/L (>100 000/mm^3)
   • hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 1,5 és PTT ≤ 1,5 x ULN a kezelés előtti utolsó 7 napban
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3x a normál intézményi felső határ (5x alsó határ májmetasztázisok esetén)
   • bilirubin < 1,5 x ULN
   • A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 x intézményi ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 30 ml/perc (ha az alábbi Cockcroft-Gault képletet használja):

   Női CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg-ban x 0,85/72 x szérum kreatininszint mg/dl-ben Férfi CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg-ban x 1,00/72 x szérum kreatininszint mg/dl-ben

9. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelenségi aránya kevesebb, mint évi 1%. A nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat arra kell utasítani, hogy a vizsgált termékek (Nivolumab, Ipilimumab) utolsó adagját követően 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. Nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek), valamint azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást.
10. Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést

Kizárási kritériumok:

1. 65 évnél fiatalabb betegek
2. Gyenge betegek (DAFI pontszám ≥ 0,35)
3. Nyelőcső adenokarcinómák, neuroendokrin daganatok
4. Előzetes kezelés anti-programozott sejthalál fehérjével 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-programozott sejthalál-ligandum 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, a Tumor Necrosis Factor Receptor [TNFR] család tagja), vagy anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (anti-CTLA-4) antitest (beleértve az ipilimumabot vagy bármely más antitestet vagy gyógyszert, amely specifikusan a T-sejt-társakat célozza meg) stimuláció vagy ellenőrzőpont útvonalak)
5. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel a felvétel előtti utolsó 30 napban vagy a korábban alkalmazott vizsgálati gyógyszer 7 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb
6. Korábbi kezelés a jelen vizsgálatban (nem tartalmazza a szűrési sikertelenséget).

7. Minden olyan állapot vagy társbetegség, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését, beleértve, de nem kizárólagosan:

   1. Nagy műtét ≤ 28 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt
   2. Rákellenes kezelés a Nivolumab monoterápiás kezelés megkezdése előtti utolsó 30 napban, beleértve a szisztémás terápiát vagy a nagy műtétet [a palliatív sugárkezelést legalább 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni]
   3. Intersticiális tüdőbetegség története
   4. Ismert akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás
   5. Ismert aktív HBV, HCV vagy HIV fertőzés
   6. Aktív tuberkulózis
   7. Bármilyen más aktív fertőzés (vírusos, gombás vagy bakteriális), amely szisztémás kezelést igényel
   8. Allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció története
   9. Immunhiány diagnosztizálása esetén, vagy a beteg krónikus szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a Nivolumab monoterápiás kezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
   10. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Kivételek: Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban, pajzsmirigy alulműködésben, I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, illetve a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Azokat az alanyokat, akiknél hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség, nem zárják ki a vizsgálatból. Hashimoto thyreoiditisben, hormonpótlásra stabil hypothyreosisban vagy kezelést nem igénylő pikkelysömörben szenvedő alanyok nincsenek kizárva a vizsgálatból.
   11. Élő vakcina a Nivolumab monoterápiás kezelés első adagját megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati kezelés alatt.
   12. Egyéb klinikailag jelentős, kezelést igénylő aktív rosszindulatú daganat VAGY 5 évnél rövidebb betegségmentes időszak egy másik elsődleges rosszindulatú daganattól
   13. Klinikailag jelentős vagy tünetekkel járó kardiovaszkuláris/cerebrovaszkuláris betegség (beleértve szívinfarktus, instabil angina, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar) a felvételt megelőző 6 hónapon belül
   14. Központi idegrendszeri metasztázisok anamnézisében vagy klinikai bizonyítékai Kivételek a következők: Azok az alanyok, akik elvégezték a helyi terápiát, és megfelelnek mindkét alábbi kritériumnak: i. tünetmentesek ÉS ii. nincs szüksége szteroidra 6 héttel a Nivolumab monoterápiás kezelés megkezdése előtt. A központi idegrendszeri képalkotással (CT vagy MRI) végzett szűrés csak akkor szükséges, ha klinikailag indokolt, vagy ha az alanynak a kórelőzményében központi idegrendszeri áttétek szerepelnek.
8. Olyan gyógyszer, amelyről ismert, hogy zavarja a vizsgálat során alkalmazott bármely szert
9. ismert túlérzékenysége van a nivolumabbal vagy az ipilimumabbal vagy a termékek bármely összetevőjével szemben
10. Bármilyen más hatékony rákkezelés, kivéve a protokollban meghatározott kezelést a vizsgálat megkezdésekor
11. A páciens a vizsgálatba való belépéstől számított 28 napon belül bármilyen más vizsgálati terméket kapott
12. A betegnek már volt monoklonális antitestje a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozatú vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek okozta nemkívánatos eseményekből. [A ≤ 2. fokozatú neuropátiában vagy alopeciában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.]
13. Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak vagy reproduktív képességű férfi/nőbetegek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert (évi 1%-nál kevesebb sikertelenség). [Elfogadható fogamzásgátlási módszerek: implantátumok, injekciós fogamzásgátlók, kombinált orális fogamzásgátlók, intrauterin pesszáriumok (csak hormonális eszközök), szexuális absztinencia vagy a partner vazektómiája]. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet (szérum β-HCG) kell mutatniuk a szűréskor.
14. Beteg, akinek a kórtörténetében jelentős mértékben nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy nem tud megbízható, tájékozott beleegyezést adni.
15. Beteg, akit bírósági végzéssel vagy hatósági határozattal bebörtönöztek vagy kényszergyógyintézetbe helyeztek Abs 40. §. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
16. Azok a betegek, akik nem tudnak hozzájárulni, mert nem értik a klinikai vizsgálat természetét, jelentőségét és következményeit, és ezért a tények fényében nem tudnak racionális szándékot kialakítani [Abs. 40. §. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].