En multicenter öppen fas II-studie för att utvärdera Nivolumab och Ipilimumab för andra linjens terapi hos äldre patienter med avancerad esofageal skivepitelcancer (RAMONA)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke inklusive deltagande i translationell forskning och eventuella lokalt erforderliga auktorisationer (EU:s datasekretessdirektiv i EU) erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screening av utvärderingar
2. Ålder ≥ 65 år vid tidpunkten för studiestart

3. Histologiskt bekräftat icke-resektabelt esofagus skivepitelcancer i avancerad stadium utöver frontlinjeterapi*:

   • steg 4 ELLER
   • steg 3 som inte svarar på radiokemoterapi ELLER
   • eventuellt återfall efter kemo-strålning ELLER
   • eventuellt återfall efter operation om patienten inte är berättigad eller intolerant mot standardbehandlingar i frontlinjen ELLER vägrar annan behandling * Frontlinjeterapi definieras som kemoterapi (+/-strålbehandling) (t.ex. CROSS, FLOT eller liknande protokoll) ELLER någon palliativ systemisk kemoterapi
4. Geriatrisk status: SlowGo eller GoGo enligt G8 och DAFI bedömning (G8 > 14 poäng eller CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. Minst 1 mätbar lesion enligt RECIST 1.1
6. Karnofsky prestandastatus ≥ 50
7. Tillräcklig hjärtfunktionell reserv definierad som ejektionsfraktion ≥ 50 %

8. Tillräckligt blodvärde, leverenzymer och njurfunktion:

   • neutrofilantal > 1,5 x 10^6/ml
   • WBC ≥ 3000/μL
   • Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 per mm^3)
   • hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • INR ≤ 1,5 och PTT ≤ 1,5 x ULN under de sista 7 dagarna före behandling
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x institutionell övre normalgräns (5 x nedre gräns vid levermetastaser)
   • bilirubin < 1,5 x ULN
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln nedan):

   Hona CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85 / 72 x serumkreatinin i mg/dL Man CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00 / 72 x serumkreatinin i mg/dL

9. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får Nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 7 månader efter den sista dosen av prövningsprodukter (Nivolumab, Ipilimumab). Kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) samt azoosperma män behöver inte preventivmedel)
10. Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning

Exklusions kriterier:

1. Patienter < 65 år
2. Sköra patienter (DAFI-poäng ≥ 0,35)
3. Esofagusadenokarcinom, neuroendokrina tumörer
4. Tidigare terapi med ett anti-programmerat celldödsprotein 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-programmerat celldödsligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, en medlem av tumörnekrosfaktorreceptorfamiljen [TNFR]), eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (anti-CTLA-4) antikropp (inklusive Ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot T-cellssam- stimulerings- eller kontrollvägar)
5. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 30 dagarna före inkludering eller 7 halveringstider av tidigare använt prövningsläkemedel, beroende på vilket som är längst
6. Tidigare behandling i föreliggande studie (inkluderar inte screeningmisslyckande).

7. Varje tillstånd eller samsjuklighet som, enligt utredarens åsikt, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat, inklusive men inte begränsat till:

   1. Större operation ≤ 28 dagar före första dos av studiebehandling
   2. Anticancerbehandling under de senaste 30 dagarna före start av Nivolumab monoterapibehandling, inklusive systemisk terapi eller större operation [palliativ strålbehandling måste avslutas minst 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas]
   3. Historik av interstitiell lungsjukdom
   4. Känd akut eller kronisk pankreatit
   5. Känd aktiv HBV-, HCV- eller HIV-infektion
   6. Aktiv tuberkulos
   7. Alla andra aktiva infektioner (viral, svamp eller bakteriell) som kräver systemisk terapi
   8. Historik om allogen vävnad/fast organtransplantation
   9. Diagnos av immunbrist eller patienten får kronisk systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av Nivolumab monoterapibehandling.
   10. Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Undantag: Personer med vitiligo, hypotyreos, diabetes mellitus typ I eller löst astma/atopi hos barn är undantag från denna regel. Försökspersoner som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien. Patienter med Hashimoto tyreoidit, hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller psoriasis som inte behöver behandling är inte uteslutna från studien.
   11. Levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av Nivolumab monoterapibehandling eller under studiebehandling.
   12. Annan kliniskt signifikant aktiv malignitet som kräver behandling ELLER mindre än 5 års sjukdomsfritt intervall av annan primär malignitet
   13. Kliniskt signifikant eller symtomatisk kardiovaskulär/cerebrovaskulär sjukdom (inkl. hjärtinfarkt, instabil angina, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi) inom 6 månader före inskrivning
   14. Historik eller kliniska bevis på CNS-metastaser. Undantag är: Patienter som har genomgått lokal terapi och som uppfyller båda följande kriterier: i. är asymtomatiska OCH ii. har inget behov av steroider 6 veckor före start av Nivolumab monoterapibehandling. Screening med CNS-avbildning (CT eller MRI) krävs endast om det är kliniskt indicerat eller om patienten har en historia av CNS-metastaser
8. Läkemedel som är känt för att störa något av de medel som används i försöket
9. Har känd överkänslighet mot Nivolumab eller Ipilimumab eller någon av produktens beståndsdelar
10. All annan effektiv cancerbehandling förutom protokollspecifik behandling vid studiestart
11. Patienten har fått någon annan prövningsprodukt inom 28 dagar efter att studien påbörjades
12. Patienten har tidigare haft en monoklonal antikropp inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare. [Ämnen med ≤ grad 2 neuropati eller alopeci är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.]
13. Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller manliga/kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod (felfrekvens på mindre än 1 % per år). [Acceptabla preventivmetoder är: implantat, injicerbara preventivmedel, kombinerade orala preventivmedel, intrauterina pessar (endast hormonella anordningar), sexuell abstinens eller vasektomi av partnern]. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest (serum β-HCG) vid screening.
14. Patient med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller med oförmåga att ge tillförlitligt informerat samtycke.
15. Patient som har varit intagen eller tvångsinstitutionaliserad genom domstolsbeslut eller av myndigheterna 40 § Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
16. Patienter som inte kan ge sitt samtycke på grund av att de inte förstår den kliniska prövningens art, betydelse och implikationer och därför inte kan bilda en rationell avsikt mot bakgrund av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].