Wieloośrodkowe otwarte badanie II fazy mające na celu ocenę niwolumabu i ipilimumabu w leczeniu drugiego rzutu u pacjentów w podeszłym wieku z zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym przełyku (RAMONA)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda, w tym udział w badaniach translacyjnych i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (dyrektywa UE o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym kontroli przesiewowej Oceny
2. Wiek ≥ 65 lat w momencie rozpoczęcia badania

3. Potwierdzony histologicznie zaawansowany, nieoperacyjny rak płaskonabłonkowy przełyku poza terapią pierwszego rzutu*:

   • etap 4 LUB
   • stadium 3 bez odpowiedzi na radiochemioterapię LUB
   • jakikolwiek nawrót po chemio-radioterapii LUB
   • jakikolwiek nawrót po operacji, jeśli pacjent nie kwalifikuje się lub nie toleruje standardowej terapii pierwszego rzutu LUB odmawia innego leczenia * Terapia pierwszego rzutu jest zdefiniowana jako chemioterapia (+/-radioterapia) (np. CROSS, FLOT lub podobne protokoły) LUB jakąkolwiek paliatywną systemową chemioterapię
4. Status geriatryczny: SlowGo lub GoGo według oceny G8 i DAFI (G8 > 14 punktów lub CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. Co najmniej 1 mierzalna zmiana zgodnie z RECIST 1.1
6. Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 50
7. Wystarczająca rezerwa czynnościowa serca zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa ≥ 50%

8. Odpowiednia morfologia krwi, aktywność enzymów wątrobowych i czynność nerek:

   • liczba neutrofili > 1,5 x 10^6/ml
   • WBC ≥ 3000/μl
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l (>100 000 na mm^3)
   • hemoglobina ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 1,5 i PTT ≤ 1,5 x GGN w ciągu ostatnich 7 dni przed terapią
   • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x górna granica normy w danej placówce (5 x dolna granica w przypadku przerzutów do wątroby)
   • bilirubina < 1,5 x GGN
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN w placówce lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

   CrCl u kobiet = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 0,85 / 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00 / 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL

9. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych produktów (niwolumab, ipilimumab). Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji)
10. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym poddanie się leczeniu oraz zaplanowane wizyty i badania, w tym wizyty kontrolne

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci w wieku < 65 lat
2. Pacjenci słabi (wynik DAFI ≥ 0,35)
3. Gruczolakoraki przełyku, guzy neuroendokrynne
4. Wcześniejsza terapia białkiem 1 przeciwdziałającym zaprogramowanej śmierci komórkowej (anty-PD-1), anty-PD-L1, ligandem 2 przeciwdziałającym zaprogramowanej śmierci komórkowej (anty-PD-L2), anty-CD137 (ligand 4-1BB, należący do rodziny receptorów czynnika martwicy nowotworów [TNFR]) lub przeciwciało przeciw cytotoksycznemu antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (anty-CTLA-4) (w tym ipilimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek swoiście ukierunkowany na ścieżki stymulacji lub punktów kontrolnych)
5. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 30 dni przed włączeniem lub 7 okresów półtrwania wcześniej stosowanego leku badanego, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
6. Wcześniejsze leczenie w niniejszym badaniu (nie obejmuje niepowodzenia badań przesiewowych).

7. Jakikolwiek stan lub choroba współistniejąca, które w opinii badacza mogłyby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania, w tym między innymi:

   1. Duża operacja ≤ 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
   2. Leczenie przeciwnowotworowe w ciągu ostatnich 30 dni przed rozpoczęciem monoterapii niwolumabem, w tym leczenie ogólnoustrojowe lub duży zabieg chirurgiczny [radioterapia paliatywna musi zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania]
   3. Historia śródmiąższowej choroby płuc
   4. Znane ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki
   5. Znane czynne zakażenie HBV, HCV lub HIV
   6. Aktywna gruźlica
   7. Każda inna czynna infekcja (wirusowa, grzybicza lub bakteryjna) wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
   8. Historia allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu miąższowego
   9. Rozpoznanie niedoboru odporności lub pacjent otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu w monoterapii.
   10. Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Wyjątki: Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem, niedoczynnością tarczycy, cukrzycą typu I lub przebytą astmą/atopią dziecięcą. Osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie byłyby wykluczone z badania. Z badania nie wyklucza się osób z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto, niedoczynnością tarczycy stabilną po hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczycą niewymagającą leczenia.
   11. Żywa szczepionka w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu w monoterapii lub w trakcie leczenia w ramach badania.
   12. Inny klinicznie istotny aktywny nowotwór złośliwy wymagający leczenia LUB krótszy niż 5 lat okres wolny od choroby innego pierwotnego nowotworu złośliwego
   13. Klinicznie istotna lub objawowa choroba układu krążenia/naczyniowo-mózgowego (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, ciężka niekontrolowana arytmia serca) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
   14. Historia lub dowody kliniczne przerzutów do OUN Wyjątkami są: pacjenci, którzy ukończyli terapię miejscową i którzy spełniają oba poniższe kryteria: i. są bezobjawowe ORAZ ii. nie wymagają sterydów na 6 tygodni przed rozpoczęciem monoterapii niwolumabem. Badanie przesiewowe z obrazowaniem OUN (CT lub MRI) jest wymagane tylko wtedy, gdy jest to klinicznie wskazane lub jeśli pacjent ma historię przerzutów do OUN
8. Lek, o którym wiadomo, że wchodzi w interakcję z którymkolwiek ze środków zastosowanych w badaniu
9. Stwierdzono nadwrażliwość na niwolumab lub ipilimumab lub którykolwiek ze składników produktów
10. Każde inne skuteczne leczenie raka, z wyjątkiem leczenia określonego w protokole na początku badania
11. Pacjent otrzymał jakikolwiek inny badany produkt w ciągu 28 dni od włączenia do badania
12. Pacjent otrzymał wcześniej przeciwciało monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej. [Osoby z neuropatią lub łysieniem stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.]
13. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni/kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń mniejszy niż 1% rocznie). [Dopuszczalne metody antykoncepcji to: implanty, środki antykoncepcyjne w zastrzykach, złożone doustne środki antykoncepcyjne, pessaria wewnątrzmaciczne (tylko urządzenia hormonalne), wstrzemięźliwość seksualna lub wazektomia partnera]. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (β-HCG w surowicy) podczas badania przesiewowego.
14. Pacjent z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub niezdolnością do wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody.
15. Pacjent, który został osadzony w zakładzie karnym lub umieszczony w przymusowym zakładzie karnym na mocy postanowienia sądu lub władz § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 rano
16. Pacjenci, którzy nie są w stanie wyrazić zgody, ponieważ nie rozumieją natury, znaczenia i implikacji badania klinicznego, a zatem nie mogą sformułować racjonalnego zamiaru w świetle faktów [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].