Um estudo aberto multicêntrico de fase II para avaliar nivolumab e ipilimumab para terapia de 2ª linha em pacientes idosos com câncer avançado de células escamosas do esôfago (RAMONA)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito, incluindo participação em pesquisa translacional e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Idade ≥ 65 anos no momento da entrada no estudo

3. Carcinoma de células escamosas de esôfago em estágio avançado não ressecável confirmado histologicamente além da terapia de primeira linha*:

   • estágio 4 OU
   • estágio 3 não responde à radioquimioterapia OU
   • qualquer recaída após quimio-radiação OU
   • qualquer recidiva após a cirurgia se o paciente for inelegível ou intolerante às terapias padrão de linha de frente OU recusar outro tratamento * A terapia de linha de frente é definida como quimioterapia (+/-radioterapia) (p. CROSS, FLOT ou protocolos similares) OU qualquer quimioterapia sistêmica paliativa
4. Estado geriátrico: SlowGo ou GoGo de acordo com a avaliação G8 e DAFI (G8 > 14 pontos ou CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1
6. Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 50
7. Reserva funcional cardíaca suficiente definida como fração de ejeção ≥ 50%

8. Hemograma adequado, enzimas hepáticas e função renal:

   • contagem de neutrófilos > 1,5 x 10^6/mL
   • WBC ≥ 3000/μL
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 por mm^3)
   • hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • INR ≤ 1,5 e PTT ≤ 1,5 x LSN durante os últimos 7 dias antes da terapia
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x limite superior institucional do normal (5 x limite inferior em caso de metástases hepáticas)
   • bilirrubina < 1,5 x LSN
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

   CrCl Feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 / 72 x creatinina sérica em mg/dL CrCl Masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 / 72 x creatinina sérica em mg/dL

9. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo Nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose de produtos experimentais (Nivolumab, Ipilimumab). As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), bem como os homens azoospérmicos, não requerem contracepção)
10. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

1. Pacientes < 65 anos de idade
2. Pacientes frágeis (escore DAFI ≥ 0,35)
3. Adenocarcinomas esofágicos, tumores neuroendócrinos
4. Terapia prévia com uma proteína anti-morte celular programada 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-ligante de morte celular programada 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligante 4-1BB, um membro da família do Receptor do Fator de Necrose Tumoral [TNFR]), ou anticorpo anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) (incluindo Ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para co-células T vias de estimulação ou ponto de verificação)
5. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 30 dias antes da inclusão ou 7 meias-vidas do medicamento experimental usado anteriormente, o que for mais longo
6. Tratamento prévio no presente estudo (não inclui falha na triagem).

7. Qualquer condição ou comorbidade que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo, incluindo, entre outros:

   1. Cirurgia de grande porte ≤ 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
   2. Tratamento anticâncer durante os últimos 30 dias antes do início do tratamento em monoterapia com Nivolumabe, incluindo terapia sistêmica ou cirurgia de grande porte [a radioterapia paliativa deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo]
   3. História de doença pulmonar intersticial
   4. Pancreatite aguda ou crônica conhecida
   5. Infecção ativa conhecida por HBV, HCV ou HIV
   6. tuberculose ativa
   7. Qualquer outra infecção ativa (viral, fúngica ou bacteriana) que requeira terapia sistêmica
   8. História de transplante alogênico de tecido/órgão sólido
   9. Diagnóstico de imunodeficiência ou o paciente está recebendo terapia sistêmica crônica com esteroides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento em monoterapia com Nivolumab.
   10. Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Exceções: Indivíduos com vitiligo, hipotireoidismo, diabetes mellitus tipo I ou asma/atopia infantil resolvida são uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com tireoidite de Hashimoto, hipotireoidismo estável na reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento não são excluídos do estudo.
   11. Vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento de monoterapia com Nivolumab ou durante o tratamento do estudo.
   12. Outra malignidade ativa clinicamente significativa que requer tratamento OU menos de 5 anos de intervalo livre de doença de outra malignidade primária
   13. Doença cardiovascular/cerebrovascular clinicamente significativa ou sintomática (incl. infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave não controlada) dentro de 6 meses antes da inscrição
   14. História ou evidência clínica de metástases no SNC As exceções são: Indivíduos que concluíram a terapia local e que atendem a ambos os critérios a seguir: i. são assintomáticos E ii. não têm necessidade de esteróides 6 semanas antes do início do tratamento de monoterapia com Nivolumab. A triagem com imagem do SNC (TC ou RM) é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o indivíduo tiver histórico de metástases do SNC
8. Medicação conhecida por interferir com qualquer um dos agentes aplicados no estudo
9. Tem hipersensibilidade conhecida ao Nivolumab ou Ipilimumab ou a qualquer um dos constituintes dos produtos
10. Qualquer outro tratamento eficaz contra o câncer, exceto o tratamento especificado pelo protocolo no início do estudo
11. O paciente recebeu qualquer outro produto experimental dentro de 28 dias após a entrada no estudo
12. O paciente teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes. [Indivíduos com neuropatia ou alopecia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.]
13. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino/feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade (taxa de falha inferior a 1% ao ano). [Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​são: implantes, contraceptivos injetáveis, contraceptivos orais combinados, pessários intra-uterinos (somente dispositivos hormonais), abstinência sexual ou vasectomia do parceiro]. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (β-HCG sérico) na triagem.
14. Paciente com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder consentimento informado confiável.
15. Paciente encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AM.
16. Pacientes que não podem consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].