Un ensayo multicéntrico abierto de fase II para evaluar nivolumab e ipilimumab como terapia de segunda línea en pacientes de edad avanzada con cáncer de células escamosas de esófago avanzado (RAMONA)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito, incluida la participación en investigación traslacional y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluido el cribado Evaluaciones
2. Edad ≥ 65 años al momento de ingresar al estudio

3. Carcinoma de células escamosas de esófago no resecable en estadio avanzado confirmado histológicamente más allá de la terapia de primera línea*:

   • etapa 4 O
   • etapa 3 que no responde a la radioquimioterapia O
   • cualquier recaída después de la quimio-radiación O
   • cualquier recaída después de la cirugía si el paciente no es elegible o no tolera las terapias de primera línea estándar O rechaza otro tratamiento * La terapia de primera línea se define como quimioterapia (+/-radioterapia) (p. CROSS, FLOT o protocolos similares) O cualquier quimioterapia sistémica paliativa
4. Estado geriátrico: SlowGo o GoGo según evaluación G8 y DAFI (G8 > 14 puntos o CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. Al menos 1 lesión medible según RECIST 1.1
6. Estado funcional de Karnofsky ≥ 50
7. Reserva funcional cardiaca suficiente definida como fracción de eyección ≥ 50%

8. Hemograma adecuado, enzimas hepáticas y función renal:

   • recuento de neutrófilos > 1,5 x 10^6/mL
   • WBC ≥ 3000/μL
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 por mm^3)
   • hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • INR ≤ 1,5 y PTT ≤ 1,5 x LSN durante los últimos 7 días antes del tratamiento
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad (5 veces el límite inferior en caso de metástasis hepáticas)
   • bilirrubina < 1,5 x LSN
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

   CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 / 72 x creatinina sérica en mg/dL CrCl masculino = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 / 72 x creatinina sérica en mg/dL

9. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben Nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis de los productos en investigación (Nivolumab, Ipilimumab). Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) así como los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción)
10. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes < 65 años
2. Pacientes frágiles (puntuación DAFI ≥ 0,35)
3. Adenocarcinomas esofágicos, tumores neuroendocrinos
4. Terapia previa con una proteína de muerte celular antiprogramada 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, ligando de muerte celular antiprogramada 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligando 4-1BB, un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral [TNFR]), o un anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) (incluido Ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a los linfocitos T co- vías de estimulación o puntos de control)
5. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días antes de la inclusión o 7 vidas medias de medicamentos de prueba utilizados anteriormente, lo que sea más largo
6. Tratamiento previo en el presente estudio (no incluye falla en el tamizaje).

7. Cualquier condición o comorbilidad que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio, incluidos, entre otros:

   1. Cirugía mayor ≤ 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
   2. Tratamiento contra el cáncer durante los últimos 30 días antes del inicio del tratamiento con monoterapia con Nivolumab, incluida la terapia sistémica o la cirugía mayor [la radioterapia paliativa debe completarse al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio]
   3. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
   4. Pancreatitis aguda o crónica conocida
   5. Infección activa conocida por VHB, VHC o VIH
   6. Tuberculosis activa
   7. Cualquier otra infección activa (viral, fúngica o bacteriana) que requiera tratamiento sistémico
   8. Antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
   9. Diagnóstico de inmunodeficiencia o el paciente está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de monoterapia con Nivolumab.
   10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Excepciones: Los sujetos con vitíligo, hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo I o asma/atopia infantil resuelta son una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con tiroiditis de Hashimoto, hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requieran tratamiento no están excluidos del estudio.
   11. Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de monoterapia con Nivolumab o durante el tratamiento del estudio.
   12. Otra neoplasia maligna activa clínicamente significativa que requiere tratamiento O menos de 5 años de intervalo libre de enfermedad de otra neoplasia maligna primaria
   13. Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa o sintomática (incl. infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
   14. Antecedentes o evidencia clínica de metástasis del SNC Las excepciones son: Sujetos que hayan completado la terapia local y que cumplan con los dos criterios siguientes: i. son asintomáticos Y ii. no tiene necesidad de esteroides 6 semanas antes del inicio del tratamiento con monoterapia con nivolumab. Se requiere la detección con imágenes del SNC (TC o RM) solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis del SNC
8. Medicamentos que se sabe que interfieren con cualquiera de los agentes aplicados en el ensayo.
9. Tiene hipersensibilidad conocida a Nivolumab o Ipilimumab o cualquiera de los componentes de los productos.
10. Cualquier otro tratamiento eficaz contra el cáncer, excepto el tratamiento especificado en el protocolo al inicio del estudio
11. El paciente ha recibido cualquier otro producto en investigación dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio.
12. El paciente ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes. [Los sujetos con neuropatía o alopecia de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.]
13. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos/femeninos con potencial reproductivo que no emplean un método eficaz de control de la natalidad (tasa de falla de menos del 1% por año). [Los métodos anticonceptivos aceptables son: implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, pesarios intrauterinos (solo dispositivos hormonales), abstinencia sexual o vasectomía de la pareja]. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (β-HCG en suero) en la selección.
14. Paciente con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado fehaciente.
15. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG.
16. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG].