Multicentrická otevřená studie fáze II k hodnocení nivolumabu a ipilimumabu pro terapii druhé linie u starších pacientů s pokročilým karcinomem dlaždicových buněk jícnu (RAMONA)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas včetně účasti na translačním výzkumu a jakékoli místně požadované oprávnění (směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
2. Věk ≥ 65 let v době vstupu do studia

3. Histologicky potvrzený neresekabilní spinocelulární karcinom jícnu v pokročilém stadiu mimo frontovou terapii*:

   • etapa 4 NEBO
   • stadium 3 nereagující na radiochemoterapii NEBO
   • jakýkoli relaps po chemoradiaci NEBO
   • jakýkoli relaps po operaci, pokud pacient není způsobilý nebo netoleruje standardní frontovou terapii NEBO odmítne jinou léčbu * Frontová terapie je definována jako chemoterapie (+/-radioterapie) (např. CROSS, FLOT nebo podobné protokoly) NEBO jakákoli paliativní systémová chemoterapie
4. Geriatrický stav: SlowGo nebo GoGo podle hodnocení G8 a DAFI (G8 > 14 bodů nebo CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. Alespoň 1 měřitelná léze podle RECIST 1.1
6. Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 50
7. Dostatečná srdeční funkční rezerva definovaná jako ejekční frakce ≥ 50 %

8. Přiměřený krevní obraz, jaterní enzymy a funkce ledvin:

   • počet neutrofilů > 1,5 x 10^6/ml
   • WBC ≥ 3000/μl
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (>100 000 na mm^3)
   • hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 1,5 a PTT ≤ 1,5 x ULN během posledních 7 dnů před léčbou
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x ústavní horní hranice normálu (5 x spodní hranice v případě jaterních metastáz)
   • bilirubin < 1,5 x ULN
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

   Žena CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 / 72 x sérový kreatinin v mg/dL Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 / 72 x sérový kreatinin v mg/dL

9. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce hodnocených přípravků (nivolumab, ipilimumab). Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují)
10. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti ve věku < 65 let
2. Křehcí pacienti (DAFI skóre ≥ 0,35)
3. Adenokarcinomy jícnu, neuroendokrinní nádory
4. Předchozí léčba proteinem proti programované buněčné smrti 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, ligandem proti programované buněčné smrti 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligand 4-1BB, člen rodiny receptorů nádorového nekrotizujícího faktoru [TNFR] nebo anticytotoxická protilátka proti cytotoxickému antigenu-4 (anti-CTLA-4) spojená s T-lymfocyty (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na ko- stimulace nebo kontrolní body)
5. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 30 dnů před zařazením nebo 7 poločasů dříve užívaných zkušebních léků, podle toho, co je delší
6. Předchozí léčba v této studii (nezahrnuje selhání screeningu).

7. Jakýkoli stav nebo komorbidita, která by podle názoru zkoušejícího narušovala hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie, mimo jiné včetně:

   1. Velký chirurgický zákrok ≤ 28 dní před první dávkou studijní léčby
   2. Protinádorová léčba během posledních 30 dnů před zahájením monoterapie Nivolumabem, včetně systémové léčby nebo velkého chirurgického zákroku [paliativní radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením léčby ve studii]
   3. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze
   4. Známá akutní nebo chronická pankreatitida
   5. Známá aktivní infekce HBV, HCV nebo HIV
   6. Aktivní tuberkulóza
   7. Jakákoli jiná aktivní infekce (virová, plísňová nebo bakteriální) vyžadující systémovou léčbu
   8. Historie alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu
   9. Diagnóza imunodeficience nebo pacient dostává chronickou systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou monoterapie Nivolumabem.
   10. Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimky: Výjimkou z tohoto pravidla jsou jedinci s vitiligem, hypotyreózou, diabetes mellitus I. typu nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s Hashimotovou tyreoiditidou, hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující léčbu nejsou ze studie vyloučeny.
   11. Živá vakcína během 30 dnů před první dávkou monoterapie Nivolumabem nebo během studijní léčby.
   12. Jiná klinicky významná aktivní malignita vyžadující léčbu NEBO méně než 5letý interval bez onemocnění u jiné primární malignity
   13. Klinicky významné nebo symptomatické kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění (vč. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie) do 6 měsíců před zařazením
   14. Anamnéza nebo klinický průkaz metastáz do CNS Výjimky jsou: Subjekty, které dokončily lokální terapii a které splňují obě následující kritéria: i. jsou asymptomatické AND ii. nemají žádnou potřebu steroidů 6 týdnů před zahájením monoterapie nivolumabem. Screening pomocí zobrazení CNS (CT nebo MRI) je vyžadován pouze v případě, že je to klinicky indikováno nebo pokud má subjekt v anamnéze metastázy do CNS
8. Léky, o kterých je známo, že interferují s některým z činidel použitých ve studii
9. Má známou přecitlivělost na nivolumab nebo ipilimumab nebo na kteroukoli složku přípravku
10. Jakákoli jiná účinná léčba rakoviny kromě léčby specifikované protokolem na začátku studie
11. Pacient obdržel jakýkoli jiný hodnocený produkt do 28 dnů od vstupu do studie
12. Pacient měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými více než 4 týdny dříve. [Subjekty s neuropatií nebo alopecií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat.]
13. Těhotné, kojící ženy nebo pacientky/pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce (míra selhání méně než 1 % za rok). [Přijatelné metody antikoncepce jsou: implantáty, injekční antikoncepce, kombinovaná perorální antikoncepce, nitroděložní pesary (pouze hormonální tělíska), sexuální abstinence nebo vazektomie partnera]. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test (sérové ​​β-HCG).
14. Pacient s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas.
15. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
16. Pacienti, kteří nemohou dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto si nemohou vytvořit racionální záměr ve světle skutečností [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].