Eine multizentrische offene Phase-II-Studie zur Bewertung von Nivolumab und Ipilimumab für die Zweitlinientherapie bei älteren Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (RAMONA)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung, einschließlich Teilnahme an translationaler Forschung und jeder lokal erforderlichen Genehmigung (EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt wurde
2. Alter ≥ 65 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts

3. Histologisch bestätigtes, nicht resezierbares Plattenepithelkarzinom des Ösophagus im fortgeschrittenen Stadium, das über eine Erstlinientherapie hinausgeht*:

   • Stufe 4 ODER
   • Stadium 3 Non-Responder auf Radio-Chemotherapie ODER
   • jeder Rückfall nach Chemo-Bestrahlung ODER
   • jeder Rückfall nach der Operation, wenn der Patient für Standard-Erstlinientherapien nicht geeignet ist oder diese nicht verträgt ODER eine andere Behandlung ablehnt * Erstlinientherapie ist definiert als Chemotherapie (+/-Strahlentherapie) (z. CROSS, FLOT oder ähnliche Protokolle) ODER eine palliative systemische Chemotherapie
4. Geriatrischer Status: SlowGo oder GoGo gemäß G8- und DAFI-Assessment (G8 > 14 Punkte oder CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. Mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST 1.1
6. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 50
7. Ausreichende kardiale Funktionsreserve definiert als Ejektionsfraktion ≥ 50 %

8. Angemessenes Blutbild, Leberenzyme und Nierenfunktion:

   • Neutrophilenzahl > 1,5 x 10^6/ml
   • WBC ≥ 3000/μl
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 pro mm^3)
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 1,5 und PTT ≤ 1,5 x ULN während der letzten 7 Tage vor der Therapie
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (5 x Untergrenze bei Lebermetastasen)
   • Bilirubin < 1,5 x ULN
   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

   CrCl weiblich = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 / 72 x Serumkreatinin in mg/dL CrCl männlich = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 / 72 x Serumkreatinin in mg/dL

9. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis der Prüfpräparate (Nivolumab, Ipilimumab) an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie Männer mit Azoospermie benötigen keine Verhütung)
10. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge

Ausschlusskriterien:

1. Patienten < 65 Jahre
2. Gebrechliche Patienten (DAFI-Score ≥ 0,35)
3. Ösophagus-Adenokarzinome, neuroendokrine Tumoren
4. Vorherige Therapie mit einem Anti-Programmierter-Zell-Tod-Protein 1 (Anti-PD-1), Anti-PD-L1, Anti-Programmierter Zelltod-Ligand 2 (Anti-PD-L2), Anti-CD137 (4-1BB-Ligand, ein Mitglied der Familie der Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptoren [TNFR]) oder antizytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen-4 (Anti-CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Co- Stimulations- oder Checkpoint-Wege)
5. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 30 Tagen vor Aufnahme oder 7 Halbwertszeiten der zuvor verwendeten Prüfmedikation, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
6. Frühere Behandlung in der vorliegenden Studie (schließt kein Screening-Versagen ein).

7. Jede Erkrankung oder Komorbidität, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Größere Operation ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
   2. Krebsbehandlung während der letzten 30 Tage vor Beginn der Nivolumab-Monotherapie, einschließlich systemischer Therapie oder größerer Operation [palliative Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein]
   3. Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung
   4. Bekannte akute oder chronische Pankreatitis
   5. Bekannte aktive HBV-, HCV- oder HIV-Infektion
   6. Aktive Tuberkulose
   7. Jede andere aktive Infektion (Viren, Pilze oder Bakterien), die eine systemische Therapie erfordert
   8. Geschichte der allogenen Gewebe-/festen Organtransplantation
   9. Diagnose einer Immunschwäche oder Patient erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Nivolumab-Monotherapie eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie.
   10. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Ausnahmen: Patienten mit Vitiligo, Hypothyreose, Diabetes mellitus Typ I oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter bilden eine Ausnahme von dieser Regel. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Personen mit Hashimoto-Thyreoiditis, hormonersatzstabiler Hypothyreose oder nicht behandlungsbedürftiger Psoriasis sind nicht von der Studie ausgeschlossen.
   11. Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Nivolumab-Monotherapie oder während der Studienbehandlung.
   12. Andere klinisch signifikante aktive Malignität, die eine Behandlung erfordert ODER weniger als 5 Jahre krankheitsfreies Intervall einer anderen primären Malignität
   13. Klinisch signifikante oder symptomatische kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankung (inkl. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
   14. Vorgeschichte oder klinischer Nachweis von ZNS-Metastasen Ausnahmen sind: Patienten, die eine lokale Therapie abgeschlossen haben und die beide der folgenden Kriterien erfüllen: i. asymptomatisch sind UND ii. 6 Wochen vor Beginn der Nivolumab-Monotherapie keine Notwendigkeit für Steroide haben. Ein Screening mit ZNS-Bildgebung (CT oder MRT) ist nur erforderlich, wenn dies klinisch indiziert ist oder wenn der Patient in der Vorgeschichte ZNS-Metastasen hatte
8. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie mit einem der in der Studie verwendeten Wirkstoffe interferieren
9. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder Ipilimumab oder einen der Bestandteile der Produkte
10. Jede andere wirksame Krebsbehandlung mit Ausnahme der im Protokoll festgelegten Behandlung zu Studienbeginn
11. Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt ein anderes Prüfprodukt erhalten
12. Der Patient hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen vorherigen monoklonalen Antikörper oder der sich nicht von Nebenwirkungen erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden. [Probanden mit Neuropathie oder Alopezie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.]
13. Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche/weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr). [Zulässige Verhütungsmethoden sind: Implantate, injizierbare Kontrazeptiva, kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare (nur Hormonpräparate), sexuelle Abstinenz oder Vasektomie des Partners]. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest (Serum β-HCG) haben.
14. Patient mit einer signifikanten Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder mit der Unfähigkeit, eine zuverlässige Einverständniserklärung zu erteilen.
15. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig eingewiesen wurde § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 4AMG.
16. Patienten, die nicht einwilligen können, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG].