En multisenter åpen fase II-studie for å evaluere Nivolumab og Ipilimumab for 2nd-line terapi hos eldre pasienter med avansert esophageal plateepitelkreft (RAMONA)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke, inkludert deltakelse i translasjonsforskning og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (EUs dataverndirektiv i EU) innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screening av evalueringer
2. Alder ≥ 65 år ved studiestart

3. Histologisk bekreftet avansert stadium ikke-resektabelt esophageal plateepitelkarsinom utover frontlinjeterapi*:

   • trinn 4 ELLER
   • stadium 3 som ikke reagerer på radiokjemoterapi ELLER
   • ethvert tilbakefall etter kjemostråling ELLER
   • ethvert tilbakefall etter operasjonen hvis pasienten ikke er kvalifisert eller intolerant overfor standard frontlinjebehandlinger ELLER nekter annen behandling * Frontlinjebehandling er definert som kjemoterapi (+/-strålebehandling) (f.eks. CROSS, FLOT eller lignende protokoller) ELLER palliativ systemisk kjemoterapi
4. Geriatrisk status: SlowGo eller GoGo i henhold til G8 og DAFI vurdering (G8 > 14 poeng eller CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. Minst 1 målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1
6. Karnofsky ytelsesstatus ≥ 50
7. Tilstrekkelig hjertefunksjonell reserve definert som ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %

8. Tilstrekkelig blodtall, leverenzymer og nyrefunksjon:

   • nøytrofiltall > 1,5 x 10^6/mL
   • WBC ≥ 3000/μL
   • Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 per mm^3)
   • hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • INR ≤ 1,5 og PTT ≤ 1,5 x ULN i løpet av de siste 7 dagene før behandling
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x institusjonell øvre normalgrense (5 x nedre grense ved levermetastaser)
   • bilirubin < 1,5 x ULN
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institusjonell ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen nedenfor):

   Kvinne CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85 / 72 x serumkreatinin i mg/dL Mannlig CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00 / 72 x serumkreatinin i mg/dL

9. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Menn som får Nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli instruert til å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste dose med undersøkelsesprodukter (Nivolumab, Ipilimumab). Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) så vel som azoospermiske menn trenger ikke prevensjon)
10. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter < 65 år
2. Skrøpelige pasienter (DAFI-score ≥ 0,35)
3. Esophageal adenokarsinomer, nevroendokrine svulster
4. Tidligere terapi med et anti-programmert celledødsprotein 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-programmert celledødsligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, et medlem av Tumor Necrosis Factor Receptor [TNFR]-familien), eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (anti-CTLA-4) antistoff (inkludert Ipilimumab eller andre antistoffer eller medikamenter som spesifikt retter seg mot T-celle-ko- stimulerings- eller sjekkpunktveier)
5. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 30 dagene før inkludering eller 7 halveringstider av tidligere brukt prøvemedisin, avhengig av hva som er lengst
6. Tidligere behandling i denne studien (inkluderer ikke screeningssvikt).

7. Enhver tilstand eller komorbiditet som, etter etterforskerens mening, vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater, inkludert men ikke begrenset til:

   1. Større operasjon ≤ 28 dager før første dose av studiebehandlingen
   2. Antikreftbehandling i løpet av de siste 30 dagene før start av Nivolumab monoterapibehandling, inkludert systemisk terapi eller større kirurgi [palliativ strålebehandling må fullføres minst 2 uker før start av studiebehandling]
   3. Historie med interstitiell lungesykdom
   4. Kjent akutt eller kronisk pankreatitt
   5. Kjent aktiv HBV-, HCV- eller HIV-infeksjon
   6. Aktiv tuberkulose
   7. Enhver annen aktiv infeksjon (viral, sopp eller bakteriell) som krever systemisk terapi
   8. Anamnese med allogent vev/fast organtransplantasjon
   9. Diagnostisering av immunsvikt eller pasienten mottar kronisk systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av Nivolumab monoterapibehandling.
   10. Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Unntak: Personer med vitiligo, hypotyreose, diabetes mellitus type I eller løst astma/atopi hos barn er unntak fra denne regelen. Personer som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Personer med Hashimoto tyreoiditt, hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller psoriasis som ikke trenger behandling er ikke ekskludert fra studien.
   11. Levende vaksine innen 30 dager før første dose av Nivolumab monoterapibehandling eller under studiebehandling.
   12. Annen klinisk signifikant aktiv malignitet som krever behandling ELLER mindre enn 5 års sykdomsfri intervall av annen primær malignitet
   13. Klinisk signifikant eller symptomatisk kardiovaskulær/cerebrovaskulær sykdom (inkl. hjerteinfarkt, ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, alvorlig ukontrollert hjertearytmi) innen 6 måneder før påmelding
   14. Anamnese eller kliniske bevis på CNS-metastaser. Unntak er: Personer som har fullført lokal terapi og som oppfyller begge følgende kriterier: i. er asymptomatiske OG ii. har ikke behov for steroider 6 uker før start av Nivolumab monoterapibehandling. Screening med CNS-avbildning (CT eller MR) er bare nødvendig hvis det er klinisk indisert eller hvis forsøkspersonen har en historie med CNS-metastaser
8. Medisiner som er kjent for å forstyrre noen av midlene som ble brukt i forsøket
9. Har kjent overfølsomhet overfor Nivolumab eller Ipilimumab eller noen av bestanddelene i produktene
10. Enhver annen effektiv kreftbehandling unntatt protokollspesifisert behandling ved studiestart
11. Pasienten har mottatt et hvilket som helst annet undersøkelsesprodukt innen 28 dager fra studiestart
12. Pasienten har tidligere hatt et monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere. [Fag med ≤ grad 2 nevropati eller alopecia er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.]
13. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller mannlige/kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensiale som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode (sviktfrekvens på mindre enn 1 % per år). [Akseptable prevensjonsmetoder er: implantater, injiserbare prevensjonsmidler, kombinerte orale prevensjonsmidler, intrauterine pessarer (bare hormonelle enheter), seksuell avholdenhet eller vasektomi av partneren]. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest (serum β-HCG) ved screening.
14. Pasient med en betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller manglende evne til å gi pålitelig informert samtykke.
15. Pasient som har vært fengslet eller ufrivillig institusjonalisert ved rettskjennelse eller av myndighetene § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
16. Pasienter som ikke er i stand til å samtykke fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikasjonene av den kliniske utprøvingen og derfor ikke kan danne en rasjonell intensjon i lys av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].