進行食道扁平上皮がんの高齢患者における二次治療のためのニボルマブとイピリムマブを評価するための多施設非盲検第II相試験 (RAMONA)

包含基準:

1. トランスレーショナルリサーチへの参加を含む書面によるインフォームドコンセント、およびスクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、対象から得られた現地で必要な承認 (EU の EU データプライバシー指令)
2. -研究登録時の年齢が65歳以上

3. 組織学的に確認された進行期の切除不能な食道扁平上皮癌で、フロントライン治療を超えている*:

   • ステージ 4 または
   • ステージ 3 放射線化学療法に反応しない患者 OR
   • 化学放射線療法後の再発または
   • 患者が標準的な最前線治療に不適格または不耐性である場合、または他の治療を拒否する場合、手術後の再発* CROSS、FLOT または同様のプロトコル) または緩和的な全身化学療法
4. 高齢者の状態: G8 および DAFI 評価による SlowGo または GoGo (G8 > 14 ポイントまたは CGA/DAFI 0.2 < 0.35)
5. -RECIST 1.1による少なくとも1つの測定可能な病変
6. -カルノフスキーパフォーマンスステータス≥50
7. -駆出率≧50％として定義される十分な心臓機能予備力

8. 適切な血球数、肝酵素、および腎機能:

   • 好中球数 > 1.5 x 10^6/mL
   • 白血球≧3000/μL
   • 血小板数 ≥ 100 x 10^9/L (>100,000/mm^3)
   • ヘモグロビン≧9g/dL
   • -治療前の最後の7日間のINR≤1.5およびPTT≤1.5 x ULN
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x 機関の正常上限 (肝転移の場合は 5 x 下限)
   • ビリルビン < 1.5 x ULN
   • -血清クレアチニン≤1.5 x 機関ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）≥30 mL /分（以下のCockcroft-Gault式を使用する場合）：

   女性の CrCl = (140 - 年齢) x 体重 (kg) x 0.85 / 72 x 血清クレアチニン (mg/dL) 男性の CrCl = (140 - 年齢 (年齢)) x 体重 (kg) x 1.00 / 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

9. WOCBPで性的に活発な男性は、年間1％未満の失敗率で避妊法を使用する必要があります. ニボルマブを受けており、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬（ニボルマブ、イピリムマブ）の最後の投与後 7 か月間、避妊を遵守するように指示されます。 出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または外科的に無菌の女性）および無精子症の男性は避妊を必要としません）
10. -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査

除外基準:

1. 65歳未満の患者
2. 虚弱患者（DAFIスコア≧0.35）
3. 食道腺癌、神経内分泌腫瘍
4. -抗プログラム細胞死タンパク質1（抗PD-1）、抗PD-L1、抗プログラム細胞死リガンド2（抗PD-L2）、抗CD137（4-1BBリガンド、腫瘍壊死因子受容体 [TNFR] ファミリーのメンバー)、または抗細胞傷害性 T リンパ球関連抗原-4 (抗 CTLA-4) 抗体 (イピリムマブまたは T 細胞を特異的に標的とするその他の抗体または薬物を含む)刺激またはチェックポイント経路）
5. -組み入れ前の過去30日間、または以前に使用された治験薬の7半減期のいずれか長い方で、治験薬を使用した別の臨床研究への参加
6. -本研究における以前の治療（スクリーニングの失敗は含まれません）。

7. -研究者の意見では、研究治療の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる状態または併存疾患。

   1. -大手術 研究治療の初回投与の28日前まで
   2. -全身療法または大手術を含む、ニボルマブ単剤療法開始前の最後の30日間の抗がん治療 [研究治療の開始の少なくとも2週間前に緩和放射線療法を完了する必要があります]
   3. -間質性肺疾患の病歴
   4. -既知の急性または慢性膵炎
   5. -既知のアクティブなHBV、HCV、またはHIV感染
   6. 活動性結核
   7. -全身療法を必要とする他の活動的な感染症（ウイルス、真菌または細菌）
   8. -同種組織/固形臓器移植の歴史
   9. -免疫不全の診断または患者は、慢性全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けています ニボルマブ単剤療法の初回投与前の7日以内。
   10. -過去3か月以内に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患があるか、臨床的に重度の自己免疫疾患の病歴が記録されているか、全身ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする症候群があります。 例外: 白斑、甲状腺機能低下症、I 型真性糖尿病、または小児喘息/アトピーが解消された被験者は、この規則の例外です。 気管支拡張剤の断続的な使用または局所ステロイド注射を必要とする被験者は、研究から除外されません。 橋本甲状腺炎、ホルモン補充で安定した甲状腺機能低下症、または治療を必要としない乾癬の被験者は、研究から除外されません。
   11. -ニボルマブ単剤療法の初回投与前または試験治療中の30日以内の生ワクチン。
   12. -治療を必要とする他の臨床的に重要なアクティブな悪性腫瘍、または別の原発性悪性腫瘍の無病期間が5年未満
   13. 臨床的に重大または症候性の心血管/脳血管疾患（ -心筋梗塞、不安定狭心症、症候性うっ血性心不全、重度の制御不能な不整脈）の患者）登録前6か月以内
   14. CNS転移の病歴または臨床的証拠 例外は次のとおりです: 局所療法を完了し、次の基準の両方を満たす被験者: i.無症候性かつ ii. -ニボルマブ単剤療法開始の6週間前にステロイドを必要としません。 -CNSイメージング（CTまたはMRI）によるスクリーニングは、臨床的に示されている場合、または被験者にCNS転移の病歴がある場合にのみ必要です
8. 試験で適用された薬剤のいずれかに干渉することが知られている薬剤
9. -ニボルマブまたはイピリムマブ、または製品の構成要素のいずれかに対する既知の過敏症があります
10. -研究開始時のプロトコル指定治療を除く、他の有効な癌治療
11. -患者は、研究登録から28日以内に他の治験薬を受け取ったことがあります
12. -患者は、研究1日目の4週間前に以前のモノクローナル抗体を持っていた、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（すなわち、グレード1以下またはベースラインで）。 [グレード 2 以下の神経障害または脱毛症の被験者は、この基準の例外であり、研究に適格である可能性があります。]
13. -妊娠中、授乳中の女性被験者、または効果的な避妊法を採用していない生殖能力のある男性/女性患者（年間1％未満の失敗率）。 [許容される避妊方法は、インプラント、注射可能な避妊薬、組み合わせた経口避妊薬、子宮内ペッサリー (ホルモン装置のみ)、性的禁欲またはパートナーの精管切除術です]. 出産の可能性のある女性は、スクリーニング時に妊娠検査（血清β-HCG）が陰性でなければなりません。
14. -医療レジメンへの不遵守の重大な履歴があるか、信頼できるインフォームドコンセントを付与できない患者。
15. 裁判所の命令または当局によって投獄された、または非自発的に施設に入れられた患者§ 40 Abs。 1 S. 3 Nr. 4AMG。
16. 臨床試験の性質、意義、意味を理解せず、事実に照らして合理的な意図を形成できないために同意できない患者 [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG]。