Uno studio multicentrico di fase II in aperto per valutare nivolumab e ipilimumab per la terapia di 2a linea in pazienti anziani con carcinoma a cellule squamose esofageo avanzato (RAMONA)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto inclusa la partecipazione alla ricerca traslazionale e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, incluso lo screening Valutazioni
2. Età ≥ 65 anni al momento dell'ingresso nello studio

3. Carcinoma a cellule squamose dell'esofago in stadio avanzato non resecabile istologicamente confermato oltre la terapia di prima linea*:

   • fase 4 O
   • stadio 3 non responsivo alla radio-chemioterapia OPPURE
   • qualsiasi ricaduta dopo chemio-radiazione OPPURE
   • qualsiasi ricaduta dopo l'intervento chirurgico se il paziente non è idoneo o intollerante alle terapie standard di prima linea OPPURE rifiuta altri trattamenti * La terapia di prima linea è definita come chemioterapia (+/-radioterapia) (ad es. CROSS, FLOT o protocolli simili) O qualsiasi chemioterapia sistemica palliativa
4. Stato geriatrico: SlowGo o GoGo secondo G8 e valutazione DAFI (G8 > 14 punti o CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. Almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST 1.1
6. Karnofsky performance status ≥ 50
7. Sufficiente riserva funzionale cardiaca definita come frazione di eiezione ≥ 50%

8. Emocromo, enzimi epatici e funzionalità renale adeguati:

   • conta dei neutrofili > 1,5 x 10^6/mL
   • GB ≥ 3000/μL
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 per mm^3)
   • emoglobina ≥ 9 g/dL
   • INR ≤ 1,5 e PTT ≤ 1,5 x ULN durante gli ultimi 7 giorni prima della terapia
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x limite superiore istituzionale della norma (5 x limite inferiore in caso di metastasi epatiche)
   • bilirubina < 1,5 x ULN
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

   CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 / 72 x creatinina sierica in mg/dL CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 / 72 x creatinina sierica in mg/dL

9. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono Nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di prodotti sperimentali (Nivolumab, Ipilimumab). Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione)
10. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

1. Pazienti < 65 anni di età
2. Pazienti fragili (punteggio DAFI ≥ 0,35)
3. Adenocarcinomi esofagei, tumori neuroendocrini
4. Terapia precedente con una proteina 1 anti-morte cellulare programmata (anti-PD-1), anti-PD-L1, ligando 2 anti-morte cellulare programmata (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligando 4-1BB, un membro della famiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale [TNFR]), o anticorpo anti-citotossico antigene-4 associato ai linfociti T (anti-CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla co-cellula T percorsi di stimolazione o checkpoint)
5. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dell'inclusione o 7 emivite del farmaco sperimentale utilizzato in precedenza, a seconda di quale sia il più lungo
6. Trattamento precedente nel presente studio (non include il fallimento dello screening).

7. Qualsiasi condizione o comorbidità che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio, inclusi ma non limitati a:

   1. Intervento chirurgico maggiore ≤ 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
   2. Trattamento antitumorale durante gli ultimi 30 giorni prima dell'inizio del trattamento con Nivolumab in monoterapia, compresa la terapia sistemica o la chirurgia maggiore [la radioterapia palliativa deve essere completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio]
   3. Storia di malattia polmonare interstiziale
   4. Pancreatite acuta o cronica nota
   5. Infezione attiva nota da HBV, HCV o HIV
   6. Tubercolosi attiva
   7. Qualsiasi altra infezione attiva (virale, fungina o batterica) che richieda una terapia sistemica
   8. Storia di trapianto allogenico di tessuto/organo solido
   9. - Diagnosi di immunodeficienza o paziente in terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose di Nivolumab in monoterapia.
   10. Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Eccezioni: i soggetti con vitiligine, ipotiroidismo, diabete mellito di tipo I o asma/atopia infantile risolti costituiscono un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. Non sono esclusi dallo studio i soggetti con tiroidite di Hashimoto, ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale o psoriasi che non richiedono trattamento.
   11. Vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento con nivolumab in monoterapia o durante il trattamento in studio.
   12. Altri tumori maligni attivi clinicamente significativi che richiedono un trattamento O meno di 5 anni di intervallo libero da malattia di un altro tumore primitivo
   13. Malattie cardiovascolari/cerebrovascolari clinicamente significative o sintomatiche (incl. infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, grave aritmia cardiaca incontrollata) entro 6 mesi prima dell'arruolamento
   14. Storia o evidenza clinica di metastasi del SNC Le eccezioni sono: Soggetti che hanno completato la terapia locale e che soddisfano entrambi i seguenti criteri: i. sono asintomatici E ii. non hanno bisogno di steroidi 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con Nivolumab in monoterapia. Lo screening con imaging del SNC (TC o RM) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di metastasi del SNC
8. Farmaco noto per interferire con uno qualsiasi degli agenti applicati nello studio
9. Ha nota ipersensibilità a Nivolumab o Ipilimumab o ad uno qualsiasi dei componenti dei prodotti
10. Qualsiasi altro trattamento antitumorale efficace ad eccezione del trattamento specificato dal protocollo all'inizio dello studio
11. - Il paziente ha ricevuto qualsiasi altro prodotto sperimentale entro 28 giorni dall'ingresso nello studio
12. - Il paziente ha avuto un precedente anticorpo monoclonale nelle 4 settimane precedenti al giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima. [I soggetti con neuropatia o alopecia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.]
13. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti maschi/femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno). [Metodi contraccettivi accettabili sono: impianti, contraccettivi iniettabili, contraccettivi orali combinati, pessari intrauterini (solo dispositivi ormonali), astinenza sessuale o vasectomia del partner]. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero β-HCG) allo screening.
14. Paziente con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile.
15. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 AMG.
16. I pazienti che non sono in grado di acconsentire perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e quindi non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti [§ 40 Abs. 1 S. 3 n. 3a AMG].