一项多中心开放标签 II 期试验，以评估 Nivolumab 和 Ipilimumab 用于老年晚期食管鳞状细胞癌患者的二线治疗 (RAMONA)

纳入标准：

1. 书面知情同意书，包括参与转化研究和在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的任何当地要求的授权（欧盟的欧盟数据隐私指令）
2. 进入研究时年龄 ≥ 65 岁

3. 组织学证实的晚期不可切除食管鳞状细胞癌超出一线治疗*：

   • 第 4 阶段或
   • 3 期放化疗无反应者或
   • 化放疗后任何复发或
   • 如果患者不符合或不耐受标准一线治疗或拒绝其他治疗，手术后任何复发 * 一线治疗定义为化学疗法（+/-放射疗法）（例如 CROSS、FLOT 或类似方案）或任何姑息性全身化疗
4. 老年状态：根据 G8 和 DAFI 评估的 SlowGo 或 GoGo（G8 > 14 分或 CGA/DAFI 0.2 < 0.35）
5. 根据 RECIST 1.1 至少有 1 个可测量的病变
6. Karnofsky 表现状态 ≥ 50
7. 足够的心脏功能储备定义为射血分数 ≥ 50%

8. 足够的血细胞计数、肝酶和肾功能：

   • 中性粒细胞计数 > 1.5 x 10^6/mL
   • 白细胞≥3000/μL
   • 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L（>100,000/mm^3）
   • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL
   • 治疗前最后 7 天 INR ≤ 1.5 且 PTT ≤ 1.5 x ULN
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x 机构正常上限（5 x 肝转移下限）
   • 胆红素 < 1.5 x ULN
   • 血清肌酐≤ 1.5 x 机构 ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min（如果使用下面的 Cockcroft-Gault 公式）：

   女性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 0.85 / 72 x 血清肌酐（mg/dL） 男性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 1.00 / 72 x 血清肌酐（mg/dL）

9. 与 WOCBP 性活跃的男性必须使用任何避孕方法，每年失败率低于 1%。 接受 Nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品（Nivolumab，Ipilimumab）后坚持避孕 7 个月。 没有生育能力的女性（即绝经后或手术不育的女性）以及无精子症男性不需要避孕）
10. 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进

排除标准：

1. 患者 < 65 岁
2. 虚弱患者（DAFI评分≥0.35）
3. 食管腺癌、神经内分泌肿瘤
4. 先前使用抗程序性细胞死亡蛋白 1（抗 PD-1）、抗 PD-L1、抗程序性细胞死亡配体 2（抗 PD-L2）、抗 CD137（4-1BB 配体，肿瘤坏死因子受体 [TNFR] 家族的成员）或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（抗 CTLA-4）抗体（包括 Ipilimumab 或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路）
5. 在纳入前的最后 30 天内或之前使用的试验药物的 7 个半衰期（以较长者为准）参与另一项使用研究产品的临床研究
6. 本研究中的先前治疗（不包括筛选失败）。

7. 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全性或研究结果的解释的任何情况或合并症，包括但不限于：

   1. 研究治疗药物首次给药前 ≤ 28 天的大手术
   2. 纳武利尤单抗单药治疗开始前最后 30 天内的抗癌治疗，包括全身治疗或大手术[姑息性放疗必须在研究治疗开始前至少 2 周完成]
   3. 间质性肺病史
   4. 已知的急性或慢性胰腺炎
   5. 已知的活动性 HBV、HCV 或 HIV 感染
   6. 活动性肺结核
   7. 任何其他需要全身治疗的活动性感染（病毒、真菌或细菌）
   8. 同种异体组织/实体器官移植史
   9. 免疫缺陷的诊断或患者在 Nivolumab 单药治疗首次给药前 7 天内正在接受慢性全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
   10. 在过去 3 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 例外：患有白斑病、甲状腺功能减退症、I 型糖尿病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 患有桥本甲状腺炎、激素替代疗法稳定的甲状腺功能减退症或不需要治疗的牛皮癣的受试者不排除在研究之外。
   11. 在纳武利尤单抗单药治疗首次给药前 30 天内或研究治疗期间接种活疫苗。
   12. 其他需要治疗的具有临床意义的活动性恶性肿瘤，或其他原发性恶性肿瘤的无病间隔期小于 5 年
   13. 有临床意义或有症状的心脑血管疾病（包括 入组前 6 个月内发生过心肌梗死、不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、严重不受控制的心律失常）
   14. CNS 转移的病史或临床证据 例外情况是：已完成局部治疗并符合以下两个标准的受试者： i.无症状且 ii.在 Nivolumab 单药治疗开始前 6 周不需要类固醇。 仅当有临床指征或受试者有中枢神经系统转移病史时，才需要进行中枢神经系统成像（CT 或 MRI）筛查
8. 已知会干扰试验中应用的任何药物的药物
9. 已知对 Nivolumab 或 Ipilimumab 或产品的任何成分过敏
10. 任何其他有效的癌症治疗，但研究开始时协议规定的治疗除外
11. 患者在进入研究后 28 天内接受过任何其他研究性产品
12. 患者在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过单克隆抗体，或者患者因 4 周前服用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。 [具有 ≤ 2 级神经病变或脱发的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。]
13. 未采用有效节育方法（每年失败率低于 1%）的怀孕、哺乳期女性受试者或具有生殖潜力的男性/女性患者。 [可接受的避孕方法是：植入物、注射避孕药、复方口服避孕药、宫内子宫托（仅限激素装置）、性禁欲或伴侣的输精管结扎术]。 有生育能力的女性在筛选时必须具有阴性妊娠试验（血清 β-HCG）。
14. 具有任何不遵守医疗方案或无法给予可靠的知情同意的重要历史的患者。
15. 根据法院命令或当局§ 40 Abs 被监禁或非自愿收容的患者。 1 S. 3 Nr。 4 AMG。
16. 由于不了解临床试验的性质、意义和意义，因此不能根据事实形成合理意图而无法同意的患者[§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr。 3a AMG]。