Een multicenter open-label fase II-onderzoek om nivolumab en ipilimumab te evalueren voor tweedelijnstherapie bij oudere patiënten met gevorderde slokdarmplaveiselcelkanker (RAMONA)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming inclusief deelname aan translationeel onderzoek en alle lokaal vereiste toestemming (EU-richtlijn gegevensprivacy in de EU) verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screening Evaluaties
2. Leeftijd ≥ 65 jaar op het moment van aanvang van de studie

3. Histologisch bevestigd niet-resectabel slokdarmcelcarcinoom in een gevorderd stadium na eerstelijnstherapie*:

   • stadium 4 OF
   • stadium 3 non-responder op radiochemotherapie OF
   • eventuele terugval na chemo-bestraling OF
   • elke terugval na een operatie als de patiënt niet in aanmerking komt voor of intolerant is voor standaard eerstelijnstherapieën OF andere behandelingen weigert * Eerstelijnstherapie wordt gedefinieerd als chemotherapie (+/- radiotherapie) (bijv. CROSS, FLOT of gelijkaardige protocollen) OF welke palliatieve systemische chemotherapie dan ook
4. Geriatrische status: SlowGo of GoGo volgens G8- en DAFI-beoordeling (G8 > 14 punten of CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. Minimaal 1 meetbare laesie volgens RECIST 1.1
6. Prestatiestatus Karnofsky ≥ 50
7. Voldoende cardiale functionele reserve gedefinieerd als ejectiefractie ≥ 50%

8. Adequaat bloedbeeld, leverenzymen en nierfunctie:

   • aantal neutrofielen > 1,5 x 10^6/ml
   • WBC ≥ 3000/μL
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 per mm^3)
   • hemoglobine ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 1,5 en PTT ≤ 1,5 x ULN gedurende de laatste 7 dagen vóór de therapie
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x institutionele bovengrens van normaal (5 x ondergrens bij levermetastasen)
   • bilirubine < 1,5 x ULN
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule hieronder):

   Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85 / 72 x serumcreatinine in mg/dL Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00 / 72 x serumcreatinine in mg/dL

9. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die Nivolumab krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP, zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksproducten (Nivolumab, Ipilimumab). Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig)
10. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten < 65 jaar
2. Kwetsbare patiënten (DAFI-score ≥ 0,35)
3. Adenocarcinomen van de slokdarm, neuro-endocriene tumoren
4. Voorafgaande therapie met een anti-geprogrammeerd celdood eiwit 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-geprogrammeerd celdood-ligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, een lid van de Tumor Necrosis Factor Receptor [TNFR]-familie), of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (anti-CTLA-4) antilichaam (inclusief Ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op T-cel co- stimulatie of checkpoint trajecten)
5. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 30 dagen vóór opname of 7 halfwaardetijden van eerder gebruikte onderzoeksmedicatie, afhankelijk van wat langer is
6. Eerdere behandeling in de huidige studie (exclusief falen van screening).

7. Elke aandoening of comorbiditeit die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren, inclusief maar niet beperkt tot:

   1. Grote operatie ≤ 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   2. Antikankerbehandeling gedurende de laatste 30 dagen voorafgaand aan de start van de Nivolumab-monotherapiebehandeling, inclusief systemische therapie of grote chirurgie [palliatieve radiotherapie moet ten minste 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling zijn voltooid]
   3. Geschiedenis van interstitiële longziekte
   4. Bekende acute of chronische pancreatitis
   5. Bekende actieve infectie met HBV, HCV of HIV
   6. Actieve tuberculose
   7. Elke andere actieve infectie (viraal, schimmel of bacterieel) die systemische therapie vereist
   8. Geschiedenis van allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie
   9. Diagnose van immunodeficiëntie of patiënt krijgt chronische systemische corticosteroïdtherapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Nivolumab-monotherapie.
   10. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Uitzonderingen: Proefpersonen met vitiligo, hypothyreoïdie, diabetes mellitus type I of opgeloste kinderastma/atopie vormen een uitzondering op deze regel. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met Hashimoto-thyroïditis, hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging of psoriasis die geen behandeling nodig hebben, worden niet uitgesloten van het onderzoek.
   11. Levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de monotherapiebehandeling met nivolumab of tijdens de studiebehandeling.
   12. Andere klinisch significante actieve maligniteit waarvoor behandeling nodig is OF minder dan 5 jaar ziektevrij interval van een andere primaire maligniteit
   13. Klinisch significante of symptomatische cardiovasculaire/cerebrovasculaire aandoeningen (incl. myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen) binnen 6 maanden vóór inschrijving
   14. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van CZS-metastasen Uitzonderingen zijn: Proefpersonen die lokale therapie hebben ondergaan en die aan beide volgende criteria voldoen: i. zijn asymptomatisch EN ii. 6 weken voor aanvang van de monotherapiebehandeling met nivolumab geen steroïden nodig hebben. Screening met CZS-beeldvorming (CT of MRI) is alleen nodig als dit klinisch geïndiceerd is of als de proefpersoon een voorgeschiedenis heeft van CZS-metastasen
8. Medicatie waarvan bekend is dat deze interfereert met een van de in het onderzoek toegepaste middelen
9. Heeft een bekende overgevoeligheid voor nivolumab of ipilimumab of voor één van de bestanddelen van de producten
10. Elke andere doeltreffende behandeling van kanker behalve de in het protocol gespecificeerde behandeling bij de start van de studie
11. Patiënt heeft binnen 28 dagen na deelname aan het onderzoek een ander onderzoeksproduct ontvangen
12. Patiënt heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend. [Proefpersonen met ≤ Graad 2 neuropathie of alopecia vormen een uitzondering op dit criterium en komen mogelijk in aanmerking voor het onderzoek.]
13. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke/vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken (faalpercentage van minder dan 1% per jaar). [Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn: implantaten, injecteerbare anticonceptiva, gecombineerde orale anticonceptiva, intra-uteriene pessaria (alleen hormonale apparaten), seksuele onthouding of vasectomie van de partner]. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest (serum β-HCG) hebben.
14. Patiënt met een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of met onvermogen om betrouwbare geïnformeerde toestemming te verlenen.
15. Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
16. Patiënten die niet kunnen instemmen omdat ze de aard, betekenis en implicaties van de klinische proef niet begrijpen en daarom geen rationele intentie kunnen vormen in het licht van de feiten [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].