Et multicenter åbent fase II-forsøg til evaluering af Nivolumab og Ipilimumab til 2nd-line terapi hos ældre patienter med avanceret esophageal pladecellekræft (RAMONA)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke, herunder deltagelse i translationel forskning og enhver lokalt påkrævet godkendelse (EU's databeskyttelsesdirektiv i EU) opnået fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screening af evalueringer
2. Alder ≥ 65 år på tidspunktet for studiestart

3. Histologisk bekræftet fremskreden stadium ikke-resektabelt esophageal pladecellecarcinom ud over frontlinjeterapi*:

   • trin 4 ELLER
   • fase 3 ikke-reagerende på radiokemoterapi ELLER
   • ethvert tilbagefald efter kemo-stråling ELLER
   • ethvert tilbagefald efter operation, hvis patienten ikke er berettiget eller intolerant over for standard frontlinjebehandlinger ELLER nægter anden behandling * Frontlineterapi er defineret som kemoterapi (+/-strålebehandling) (f.eks. CROSS, FLOT eller lignende protokoller) ELLER enhver palliativ systemisk kemoterapi
4. Geriatrisk status: SlowGo eller GoGo i henhold til G8 og DAFI vurdering (G8 > 14 point eller CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. Mindst 1 målbar læsion ifølge RECIST 1.1
6. Karnofsky præstationsstatus ≥ 50
7. Tilstrækkelig hjertefunktionel reserve defineret som ejektionsfraktion ≥ 50 %

8. Tilstrækkelig blodtal, leverenzymer og nyrefunktion:

   • neutrofiltal > 1,5 x 10^6/mL
   • WBC ≥ 3000/μL
   • Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 pr. mm^3)
   • hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   • INR ≤ 1,5 og PTT ≤ 1,5 x ULN i løbet af de sidste 7 dage før behandling
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x institutionel øvre normalgrænse (5 x nedre grænse i tilfælde af levermetastaser)
   • bilirubin < 1,5 x ULN
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionel ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor):

   Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85 / 72 x serum kreatinin i mg/dL Mand CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00 / 72 x serum kreatinin i mg/dL

9. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får Nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgsprodukter (Nivolumab, Ipilimumab). Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) samt azoospermiske mænd behøver ikke prævention)
10. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter < 65 år
2. Skrøbelige patienter (DAFI-score ≥ 0,35)
3. Esophageale adenokarcinomer, neuroendokrine tumorer
4. Tidligere terapi med et anti-programmeret celledødsprotein 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-programmeret celledødsligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, et medlem af Tumor Necrosis Factor Receptor [TNFR]-familien), eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (anti-CTLA-4) antistof (inklusive Ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle co- stimulations- eller kontrolpunkter)
5. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 30 dage før inklusion eller 7 halveringstider af tidligere anvendt forsøgsmedicin, alt efter hvad der er længst
6. Tidligere behandling i nærværende undersøgelse (omfatter ikke screeningsfejl).

7. Enhver tilstand eller komorbiditet, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater, herunder men ikke begrænset til:

   1. Større operation ≤ 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling
   2. Anticancerbehandling inden for de sidste 30 dage før start af Nivolumab monoterapibehandling, inklusive systemisk terapi eller større operation [palliativ strålebehandling skal afsluttes mindst 2 uger før start af undersøgelsesbehandling]
   3. Anamnese med interstitiel lungesygdom
   4. Kendt akut eller kronisk pancreatitis
   5. Kendt aktiv HBV-, HCV- eller HIV-infektion
   6. Aktiv tuberkulose
   7. Enhver anden aktiv infektion (viral, svampe eller bakteriel), der kræver systemisk terapi
   8. Anamnese med transplantation af allogent væv/fast organ
   9. Diagnose af immundefekt eller patienten modtager kronisk systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af Nivolumab monoterapibehandling.
   10. Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Undtagelser: Personer med vitiligo, hypothyroidisme, diabetes mellitus type I eller løst astma/atopi hos børn er en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med Hashimoto thyroiditis, hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller psoriasis, der ikke kræver behandling, er ikke udelukket fra undersøgelsen.
   11. Levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af Nivolumab monoterapibehandling eller under undersøgelsesbehandling.
   12. Anden klinisk signifikant aktiv malignitet, der kræver behandling ELLER mindre end 5 års sygdomsfrit interval af en anden primær malignitet
   13. Klinisk signifikant eller symptomatisk kardiovaskulær/cerebrovaskulær sygdom (inkl. myokardieinfarkt, ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi) inden for 6 måneder før indskrivning
   14. Anamnese eller kliniske beviser for CNS-metastaser. Undtagelser er: Forsøgspersoner, der har afsluttet lokal terapi, og som opfylder begge følgende kriterier: i. er asymptomatiske OG ii. har ikke behov for steroider 6 uger før start af Nivolumab monoterapibehandling. Screening med CNS-billeddannelse (CT eller MRI) er kun påkrævet, hvis det er klinisk indiceret, eller hvis forsøgspersonen har en historie med CNS-metastaser
8. Medicin, der vides at interferere med nogen af ​​de midler, der anvendes i forsøget
9. Har kendt overfølsomhed over for Nivolumab eller Ipilimumab eller nogen af ​​indholdsstofferne i produkterne
10. Enhver anden effektiv cancerbehandling undtagen protokolspecificeret behandling ved studiestart
11. Patienten har modtaget et hvilket som helst andet forsøgsprodukt inden for 28 dage efter undersøgelsens start
12. Patienten har haft et tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere. [Fager med ≤ grad 2 neuropati eller alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.]
13. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller mandlige/kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode (fejlprocent på mindre end 1 % pr. år). [Acceptable præventionsmetoder er: implantater, injicerbare præventionsmidler, kombinerede orale præventionsmidler, intrauterine pessarer (kun hormonelle anordninger), seksuel afholdenhed eller vasektomi af partneren]. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (serum β-HCG) ved screening.
14. Patient med nogen betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller med manglende evne til at give pålideligt informeret samtykke.
15. Patient, der har været indespærret eller tvangsindlagt ved retskendelse eller af myndighederne § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
16. Patienter, der ikke er i stand til at give samtykke, fordi de ikke forstår karakteren, betydningen og implikationerne af det kliniske forsøg og derfor ikke kan danne sig en rationel hensigt i lyset af kendsgerningerne [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].