Un essai multicentrique ouvert de phase II pour évaluer le nivolumab et l'ipilimumab pour le traitement de 2e ligne chez les patients âgés atteints d'un cancer épidermoïde de l'œsophage avancé (RAMONA)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit, y compris la participation à la recherche translationnelle et toute autorisation requise localement (directive de l'UE sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenue du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris le dépistage
2. Âge ≥ 65 ans au moment de l'entrée dans l'étude

3. Carcinome épidermoïde de l'œsophage non résécable de stade avancé confirmé histologiquement au-delà du traitement de première intention* :

   • stade 4 OU
   • non-répondeur stade 3 à la radio-chimiothérapie OU
   • toute rechute après chimio-radiation OU
   • toute rechute après la chirurgie si le patient est inéligible ou intolérant aux thérapies de première ligne standard OU refuse un autre traitement * La thérapie de première ligne est définie comme une chimiothérapie (+/-radiothérapie) (par ex. CROSS, FLOT ou protocoles similaires) OU toute chimiothérapie systémique palliative
4. Statut gériatrique : SlowGo ou GoGo selon G8 et évaluation DAFI (G8 > 14 points ou CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. Au moins 1 lésion mesurable selon RECIST 1.1
6. Statut de performance de Karnofsky ≥ 50
7. Réserve fonctionnelle cardiaque suffisante définie comme une fraction d'éjection ≥ 50 %

8. Numération sanguine, enzymes hépatiques et fonction rénale adéquates :

   • nombre de neutrophiles > 1,5 x 10^6/mL
   • GB ≥ 3000/μL
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 par mm^3)
   • hémoglobine ≥ 9 g/dL
   • INR ≤ 1,5 et PTT ≤ 1,5 x LSN au cours des 7 derniers jours avant le traitement
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale (5 x limite inférieure en cas de métastases hépatiques)
   • bilirubine < 1,5 x LSN
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 30 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :

   Femme ClCr = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85 / 72 x créatinine sérique en mg/dL Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00 / 72 x créatinine sérique en mg/dL

9. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant Nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose de produits expérimentaux (Nivolumab, Ipilimumab). Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception)
10. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

1. Patients < 65 ans
2. Patients fragiles (score DAFI ≥ 0,35)
3. Adénocarcinomes de l'œsophage, tumeurs neuroendocrines
4. Traitement antérieur par un anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-programmed cell death-ligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligand 4-1BB, un membre de la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale [TNFR]), ou un anticorps anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated antigen-4 (anti-CTLA-4) (y compris Ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement les cellules T co- voies de stimulation ou de point de contrôle)
5. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 30 derniers jours avant l'inclusion ou 7 demi-vies d'un médicament d'essai précédemment utilisé, selon la plus longue
6. Traitement antérieur dans la présente étude (n'inclut pas l'échec du dépistage).

7. Toute condition ou comorbidité qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Chirurgie majeure ≤ 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude
   2. Traitement anticancéreux au cours des 30 derniers jours précédant le début du traitement par Nivolumab en monothérapie, y compris un traitement systémique ou une intervention chirurgicale majeure [la radiothérapie palliative doit être terminée au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude]
   3. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle
   4. Pancréatite aiguë ou chronique connue
   5. Infection active connue par le VHB, le VHC ou le VIH
   6. Tuberculose active
   7. Toute autre infection active (virale, fongique ou bactérienne) nécessitant un traitement systémique
   8. Antécédents de greffe allogénique de tissus/organes solides
   9. Diagnostic d'immunodéficience ou patient recevant une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de traitement par Nivolumab en monothérapie.
   10. A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Exceptions : les sujets atteints de vitiligo, d'hypothyroïdie, de diabète sucré de type I ou d'asthme/atopie infantile résolutif font exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets atteints de thyroïdite de Hashimoto, d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement ne sont pas exclus de l'étude.
   11. Vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose de traitement par Nivolumab en monothérapie ou pendant le traitement de l'étude.
   12. Autre tumeur maligne active cliniquement significative nécessitant un traitement OU moins de 5 ans d'intervalle sans maladie d'une autre tumeur maligne primitive
   13. Maladie cardiovasculaire/cérébrovasculaire cliniquement significative ou symptomatique (incl. infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arythmie cardiaque grave non contrôlée) dans les 6 mois précédant l'inscription
   14. Antécédents ou preuves cliniques de métastases du SNC Les exceptions sont : Les sujets qui ont terminé la thérapie locale et qui répondent aux deux critères suivants : i. sont asymptomatiques ET ii. n'ont pas besoin de stéroïdes 6 semaines avant le début du traitement par Nivolumab en monothérapie. Le dépistage par imagerie du SNC (CT ou IRM) n'est requis que s'il est cliniquement indiqué ou si le sujet a des antécédents de métastases du SNC
8. Médicament connu pour interférer avec l'un des agents appliqués dans l'essai
9. A une hypersensibilité connue au nivolumab ou à l'ipilimumab ou à l'un des constituants des produits
10. Tout autre traitement anticancéreux efficace, à l'exception du traitement spécifié dans le protocole au début de l'étude
11. Le patient a reçu tout autre produit expérimental dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude
12. Le patient a eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt. [Les sujets atteints de neuropathie ou d'alopécie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.]
13. Sujets féminins enceintes, allaitant ou patients masculins/féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception (taux d'échec inférieur à 1 % par an). [Les méthodes de contraception acceptables sont : les implants, les contraceptifs injectables, les contraceptifs oraux combinés, les pessaires intra-utérins (uniquement les dispositifs hormonaux), l'abstinence sexuelle ou la vasectomie du partenaire]. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (β-HCG sérique) lors du dépistage.
14. Patient ayant des antécédents significatifs de non-conformité aux régimes médicaux ou incapable d'accorder un consentement éclairé fiable.
15. Patient qui a été incarcéré ou institutionnalisé involontairement par décision de justice ou par les autorités § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
16. Les patients qui ne peuvent pas donner leur consentement parce qu'ils ne comprennent pas la nature, la signification et les implications de l'essai clinique et ne peuvent donc pas former une intention rationnelle à la lumière des faits [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].