Monikeskus, avoin vaihe II -tutkimus nivolumabin ja ipilimumabin arvioimiseksi 2. rivin hoitoon iäkkäillä potilailla, joilla on pitkälle edennyt ruokatorven okasolusyöpä (RAMONA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus, mukaan lukien osallistuminen translaatiotutkimukseen ja kaikki paikallisesti vaadittu lupa (EU:n tietosuojadirektiivi EU:ssa), joka on hankittu tutkittavalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulonta-arvioinnit
2. Ikä ≥ 65 vuotta opiskeluhetkellä

3. Histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt ei-resekoitava ruokatorven levyepiteelisyöpä etulinjan hoidon ulkopuolella*:

   • vaihe 4 TAI
   • vaihe 3 ei reagoi sädekemoterapiaan TAI
   • mikä tahansa uusiutuminen kemosäteilyn jälkeen TAI
   • uusiutuminen leikkauksen jälkeen, jos potilas ei kelpaa tai ei siedä tavanomaisia ​​etulinjan hoitoja TAI kieltäytyy muusta hoidosta * Etulinjan hoito määritellään kemoterapiaksi (+/-sädehoito) (esim. CROSS, FLOT tai vastaavat protokollat) TAI mikä tahansa palliatiivinen systeeminen kemoterapia
4. Geriatrinen tila: SlowGo tai GoGo G8- ja DAFI-arvioinnin mukaan (G8 > 14 pistettä tai CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. Vähintään 1 mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1:n mukaan
6. Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 50
7. Riittävä sydämen toiminnallinen reservi määriteltynä ejektiofraktiona ≥ 50 %

8. Riittävä verenkuva, maksa-entsyymit ja munuaisten toiminta:

   • neutrofiilien määrä > 1,5 x 10^6/ml
   • WBC ≥ 3000/μL
   • Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10^9/l (>100 000 per mm^3)
   • hemoglobiini ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 1,5 ja PTT ≤ 1,5 x ULN viimeisten 7 päivän aikana ennen hoitoa
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x normaalin laitoksen yläraja (5 x alaraja maksametastaasien tapauksessa)
   • bilirubiini < 1,5 x ULN
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 30 ml/min (jos käytetään alla olevaa Cockcroft-Gault-kaavaa):

   Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85 / 72 x seerumin kreatiniini mg/dl Miesten CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00 / 72 x seerumin kreatiniini mg/dl

9. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteiden (nivolumabi, ipilimumabi) annoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit) sekä atsospermistiset miehet eivät tarvitse ehkäisyä
10. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimuksen, mukaan lukien seuranta

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat alle 65-vuotiaat
2. Heikot potilaat (DAFI-pisteet ≥ 0,35)
3. Ruokatorven adenokarsinoomat, neuroendokriiniset kasvaimet
4. Aiempi hoito anti-ohjelmoidulla solukuolemaproteiinilla 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1:llä, anti-ohjelmoidulla solukuoleman ligandilla 2 (anti-PD-L2), anti-CD137:llä (4-1BB-ligandi, Tumor Necrosis Factor Receptor [TNFR] -perheen jäsen tai anti-sytotoksinen T-lymfosyytteihin liittyvä antigeeni-4 (anti-CTLA-4) -vasta-aine (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-soluihin stimulaatio- tai tarkistuspistereitit)
5. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisten 30 päivän aikana ennen sisällyttämistä tai aiemmin käytetyn koelääkkeen 7 puoliintumisajan aikana sen mukaan kumpi on pidempi
6. Aiempi hoito tässä tutkimuksessa (ei sisällä seulonnan epäonnistumista).

7. Mikä tahansa sairaus tai rinnakkaissairaus, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   1. Suuri leikkaus ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
   2. Syöpähoito viimeisten 30 päivän aikana ennen nivolumabimonoterapiahoidon aloittamista, mukaan lukien systeeminen hoito tai suuri leikkaus [palliatiivinen sädehoito on saatava päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista]
   3. Interstitiaalinen keuhkosairaushistoria
   4. Tunnettu akuutti tai krooninen haimatulehdus
   5. Tunnettu aktiivinen HBV-, HCV- tai HIV-infektio
   6. Aktiivinen tuberkuloosi
   7. Mikä tahansa muu aktiivinen infektio (virus-, sieni- tai bakteeri), joka vaatii systeemistä hoitoa
   8. Historiallinen allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto
   9. Immuunivajausdiagnoosi tai potilas saa kroonista systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä Nivolumab-monoterapiaannosta.
   10. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana, tai hänellä on dokumentoitu kliinisesti vakava autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita. Poikkeukset: Tästä säännöstä poikkeavat henkilöt, joilla on vitiligo, kilpirauhasen vajaatoiminta, diabetes mellitus tyypin I tai parantunut lapsuuden astma/atopia. Koehenkilöitä, jotka vaativat keuhkoputkia laajentavien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittain käyttöä, ei suljettaisi pois tutkimuksesta. Tutkimuksesta ei suljeta pois koehenkilöitä, joilla on Hashimoto-tyreoidiitti, hormonikorvaushoitoon vakaa kilpirauhasen vajaatoiminta tai psoriaasi, joka ei vaadi hoitoa.
   11. Elävä rokote 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä Nivolumab-monoterapiaannosta tai tutkimushoidon aikana.
   12. Muu kliinisesti merkittävä aktiivinen pahanlaatuisuus, joka vaatii hoitoa TAI alle 5 vuoden taudista vapaa aika toisesta primaarisesta pahanlaatuisuudesta
   13. Kliinisesti merkittävä tai oireellinen sydän-/aivoverisuonisairaus (sis. sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö) 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
   14. Aiemmat tai kliiniset todisteet keskushermoston etäpesäkkeistä Poikkeuksia ovat: Kohteet, jotka ovat saaneet paikallisen hoidon ja jotka täyttävät molemmat seuraavista kriteereistä: i. ovat oireettomia JA ii. sinulla ei ole tarvetta steroideihin 6 viikkoa ennen Nivolumab-monoterapiahoidon aloittamista. Seulonta keskushermostokuvauksella (CT tai MRI) vaaditaan vain, jos se on kliinisesti aiheellista tai jos potilaalla on aiemmin ollut keskushermoston etäpesäkkeitä
8. Lääkkeet, joiden tiedetään häiritsevän mitä tahansa tutkimuksessa käytettyä ainetta
9. on tunnettu yliherkkyys nivolumabille tai ipilimumabille tai jollekin tuotteen aineosalle
10. Mikä tahansa muu tehokas syövän hoito, lukuun ottamatta tutkimussuunnitelman mukaista hoitoa tutkimuksen alussa
11. Potilas on saanut muita tutkimustuotteita 28 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta
12. Potilaalla on ollut monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1 tai hän ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista. [Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia tai hiustenlähtö, ovat poikkeus tähän kriteeriin, ja ne voivat olla kelvollisia tutkimukseen.]
13. Naishenkilöt, jotka ovat raskaana, imettävät tai lisääntymiskykyiset mies-/naispotilaat, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti alle 1 % vuodessa). [Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat: implantit, ruiskeena käytettävät ehkäisyvalmisteet, suun kautta otettavat yhdistelmäehkäisyvalmisteet, kohdunsisäiset pessaarit (vain hormonaaliset laitteet), seksuaalinen raittius tai kumppanin vasektomia]. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen raskaustesti (seerumin β-HCG) seulonnassa.
14. Potilas, jolla on merkittävää historiaa lääketieteellisten hoito-ohjelmien noudattamatta jättämisestä tai hän ei pysty antamaan luotettavaa tietoon perustuvaa suostumusta.
15. Potilas, joka on vangittu tai tahattomasti laitettu laitokseen oikeuden tai viranomaisten määräyksellä § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
16. Potilaat, jotka eivät voi antaa suostumustaan, koska he eivät ymmärrä kliinisen tutkimuksen luonnetta, merkitystä ja seurauksia eivätkä siksi voi muodostaa rationaalista tarkoitusta tosiasioiden valossa [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].