Многоцентровое открытое исследование фазы II по оценке ниволумаба и ипилимумаба для терапии 2-й линии у пожилых пациентов с запущенным плоскоклеточным раком пищевода (RAMONA)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, включая участие в трансляционных исследованиях и любое разрешение, требуемое на местном уровне (Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининг Оценки
2. Возраст ≥ 65 лет на момент начала исследования

3. Гистологически подтвержденная нерезектабельная плоскоклеточная карцинома пищевода на поздних стадиях, выходящая за рамки передовой терапии*:

   • этап 4 ИЛИ
   • стадия 3 не отвечает на радиохимиотерапию ИЛИ
   • любой рецидив после химиолучевой терапии ИЛИ
   • любой рецидив после операции, если пациент не подходит или не переносит стандартную терапию первой линии ИЛИ отказывается от другого лечения CROSS, FLOT или аналогичные протоколы) ИЛИ любая паллиативная системная химиотерапия
4. Гериатрический статус: SlowGo или GoGo по оценке G8 и DAFI (G8 > 14 баллов или CGA/DAFI 0,2 < 0,35)
5. По крайней мере 1 измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1
6. Статус производительности Карновского ≥ 50
7. Достаточный функциональный резерв сердца определяется как фракция выброса ≥ 50%

8. Адекватный анализ крови, ферменты печени и функция почек:

   • количество нейтрофилов > 1,5 x 10^6/мл
   • Лейкоциты ≥ 3000/мкл
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 ^ 9 / л (> 100 000 на мм ^ 3)
   • гемоглобин ≥ 9 г/дл
   • МНО ≤ 1,5 и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН в течение последних 7 дней до терапии
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) < 3 x верхняя граница нормы учреждения (5 x нижняя граница в случае метастазов в печень)
   • билирубин < 1,5 х ВГН
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):

   CrCl у женщин = (140 – возраст в годах) x вес в кг x 0,85/72 x креатинин сыворотки в мг/дл CrCl у мужчин = (140 – возраст в годах) x вес в кг x 1,00/72 x креатинин сыворотки в мг/дл

9. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемых продуктов (ниволумаб, ипилимумаб). Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции)
10. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Пациенты < 65 лет
2. Ослабленные пациенты (оценка DAFI ≥ 0,35)
3. Аденокарциномы пищевода, нейроэндокринные опухоли
4. Предшествующая терапия белком 1 против программируемой гибели клеток (анти-PD-1), анти-PD-L1, лигандом 2 против запрограммированной гибели клеток (анти-PD-L2), анти-CD137 (лиганд 4-1BB, член семейства рецепторов фактора некроза опухоли [TNFR]), или антитело против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (анти-CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специфически нацеленное на Т-клеточную ко- пути стимуляции или контрольных точек)
5. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 30 дней до включения или 7 периодов полураспада ранее использовавшегося исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше
6. Предшествующее лечение в настоящем исследовании (не включает неудачу скрининга).

7. Любое состояние или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования, включая, помимо прочего:

   1. Обширное хирургическое вмешательство ≤ 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
   2. Противораковое лечение в течение последних 30 дней до начала монотерапии ниволумабом, включая системную терапию или обширное хирургическое вмешательство [паллиативная лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 2 недели до начала исследуемого лечения]
   3. История интерстициального заболевания легких
   4. Известный острый или хронический панкреатит
   5. Известная активная инфекция HBV, HCV или ВИЧ
   6. Активный туберкулез
   7. Любая другая активная инфекция (вирусная, грибковая или бактериальная), требующая системной терапии
   8. История трансплантации аллогенных тканей/солидных органов
   9. Диагноз иммунодефицита или пациент получает хроническую системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы монотерапии ниволумабом.
   10. Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Исключения: Субъекты с витилиго, гипотиреозом, сахарным диабетом I типа или разрешенной детской астмой/атопией являются исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с тиреоидитом Хашимото, гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или псориазом, не требующим лечения, не исключаются из исследования.
   11. Живая вакцина в течение 30 дней до первой дозы монотерапии ниволумабом или во время исследуемого лечения.
   12. Другое клинически значимое активное злокачественное новообразование, требующее лечения ИЛИ менее 5 лет безрецидивного периода другого первичного злокачественного новообразования
   13. Клинически значимое или симптоматическое сердечно-сосудистое/цереброваскулярное заболевание (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия) в течение 6 месяцев до включения в исследование
   14. Анамнез или клинические признаки метастазов в ЦНС. Исключениями являются: Субъекты, завершившие местную терапию и соответствующие обоим из следующих критериев: i. бессимптомны И ii. не нуждаются в стероидах за 6 недель до начала монотерапии ниволумабом. Скрининг с визуализацией ЦНС (КТ или МРТ) требуется только по клиническим показаниям или если у субъекта в анамнезе есть метастазы в ЦНС.
8. Лекарства, которые, как известно, взаимодействуют с любым из агентов, применяемых в исследовании
9. Известная гиперчувствительность к ниволумабу или ипилимумабу или любому из компонентов продуктов
10. Любое другое эффективное лечение рака, кроме указанного в протоколе лечения в начале исследования.
11. Пациент получил любой другой исследуемый продукт в течение 28 дней после включения в исследование.
12. Пациенту ранее вводили моноклональные антитела в течение 4 недель до 1-го дня исследования или он не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого. [Субъекты с невропатией или алопецией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут подходить для исследования.]
13. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского/женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1% в год). [Допустимыми методами контрацепции являются: имплантаты, инъекционные контрацептивы, комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочные пессарии (только гормональные устройства), половое воздержание или вазэктомия партнера]. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сывороточный β-ХГЧ) при скрининге.
14. Пациент с любой значительной историей несоблюдения медицинских режимов или с неспособностью дать надежное информированное согласие.
15. Пациент, заключенный в тюрьму или принудительно помещенный в лечебное учреждение по решению суда или властями § 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 4 АМГ.
16. Пациенты, которые не могут дать согласие, потому что они не понимают характера, значения и последствий клинического исследования и, следовательно, не могут сформировать рациональное намерение в свете фактов [§ 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 3а АМГ].