A DSP-0509 vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél a biztonságosság és a farmakokinetikai profil meghatározására

Bevételi kritériumok:

A betegeknek meg kell felelniük az alábbi követelmények mindegyikének:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott szolid daganatnak kell lennie, amely megfelel a következő további előírásoknak

1. Monoterápia A. rész (Dózis Eszkaláció) Előrehaladott szolid tumor, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és visszatérő és/vagy a rendelkezésre álló terápiára nem reagál.
2. Kombinációs B rész (Dózis Eszkaláció) – előrehaladott szolid daganatok, amelyek (a) áttétesek vagy nem reszekálhatók, és visszatérnek és/vagy nem reagálnak a rendelkezésre álló terápiára; (b) olyan állapot, amelyre a pembrolizumab jóváhagyott kezelés: és (c) olyan betegeknél, akik elsődleges vagy szerzett rezisztenciát mutattak az immunkontrollpont-gátlókkal (ICI) szemben.

3. C kombinációs kar (dózis-kiterjesztés), 2. fázis – A szájgarat, a szájüreg, a hypopharynx, a gége, az ajak vagy az orrmelléküreg előrehaladott HNSCC daganatai, amelyek (a) áttétesek vagy nem reszekálhatók, és visszatérőek és/vagy nem reagálnak a rendelkezésre álló terápiára, (b) ) olyan betegeknél, akiket monoterápiában pembrolizumabbal vagy más PD-1 vagy PD-L1 gátlókkal kezeltek, és (c) akik ezt követően elsődleges vagy szerzett rezisztenciát mutattak az ICI-kkel szemben.

   Mindkét karon való beiratkozáshoz:

   2. ≥ 18 évesnek kell lennie

   3. Bármely korábbi terápia vagy eljárás bármely mellékhatása CTCAE ≤ 1. fokozatra gyógyult (kivéve az alopecia).

   4. RECIST v1.1-nek megfelelően legalább 1 számítógépes tomográfiával vagy mágneses rezonancia képalkotással mérhető elváltozással kell rendelkeznie.

   5. A várható élettartamnak ≥ 3–6 hónapnak kell lennie.

   6. A fogamzóképes korú nőbetegeknek és a menopauza kezdete óta 12 hónapnál fiatalabb nőknek, kivéve azokat, akiket műtétileg sterilizáltak (petevezeték lekötése) vagy szexuális partnereit műtétileg sterilizálták (vazektómia), bele kell egyeznie az elfogadható fogamzásgátló módszerek alkalmazásába. a vizsgálat időtartama alatt és az utolsó DSP-0509 infúziót követően 9 hónapig. Fogamzásgátlás alkalmazása esetén a következő óvintézkedések közül kettőt kell alkalmazni: fogamzásgátló tabletta, hüvelyi rekeszizom, méhen belüli rendszer vagy eszköz, óvszer vagy hüvelyi spermicid. A posztmenopauzás nőbetegek azok, akiknél ≥ 12 egymást követő hónapig nincs menstruáció. A fogamzásgátlás elkerülése érdekében a férfi betegeket műtétileg sterilizálni kell (vazektómia), vagy női szexuális partnerüket műtéti úton kell sterilizálni (petevezeték lekötése). Ha nem felelnek meg ennek a feltételnek, akkor a férfibetegeknek, vagy meg kell állapodniuk az óvszer, valamint a fent felsorolt ​​elfogadható fogamzásgátló módszerek valamelyikének használatában olyan nőpartnerükkel, aki megfelel a fogamzóképes korú vagy 12 éven aluli kritériumoknak. hónapokkal a menopauza kezdete óta. A férfi betegeknek és női partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy elfogadható fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak mindaddig, amíg a férfi beteg a vizsgálatban van, és 9 hónapig az utolsó DSP 0509 infúzió beadása után.

   7. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük.

   8. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménystátuszának 0 és 1 között kell lennie.

   9. Megfelelő véralvadási funkcióval kell rendelkeznie a szűréskor, amelyet a következők határoznak meg:

a. A protrombin nemzetközi normalizált aránya < 1,5. b. A részleges thromboplasztin idő < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN).

10. Megfelelő hematológiai funkcióval kell rendelkeznie a szűréskor, amelyet a következők határoznak meg:

a. Fehérvérsejtszám (WBC) ≥ 3000/mikroliter. b. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mikroliter (a beteg nem használhat granulocita-kolónia-stimuláló faktort vagy granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktort ezen WBC- és ANC-szintek eléréséhez).

c. Thrombocytaszám ≥ 100 × 103/mikroliter. d. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl (nem transzfundálható vagy eritropoetin nem használható ennek a Hgb-szintnek az eléréséhez).

11. Megfelelő vese- és májfunkcióval kell rendelkeznie a szűréskor, amelyet a következők határoznak meg:

1. A szérum kreatinin < 2,0 mg/dl vagy a normálérték felső határának < 1,5-szerese, attól függően, hogy melyik az alacsonyabb.
2. Az összbilirubin ≤ 1,5 mg/dl vagy a normálérték felső határának < 1,5-szerese, attól függően, hogy melyik az alacsonyabb (vagy ≤ 2,0 mg/dl ismert Gilbert-szindrómás betegeknél).
3. Az aszpartát-aminotranszferáz a normálérték felső határának ≤ 2,5-szöröse (májáttétben szenvedő betegeknél ≤ a normálérték felső határának 5-szöröse).

4. Alanin-aminotranszferáz ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának (≤ 5-szöröse a normál felső határértéknek a májmetasztázisban szenvedő betegeknél).

   12. Képesnek kell lennie a tanulmányi látogatásokon való részvételre a jegyzőkönyvben előírtak szerint.

   13. Az első DSP-0509 infúziót megelőzően a páciensnek képesnek kell lennie arra, hogy daganatszövetet biztosítson az alapszintű vizsgálatokhoz vagy (a) olyan archív szövetblokkként, amely elegendő a szükséges számú tárgylemez biztosításához (b) elegendő számú fixált, az archív szövet festetlen tárgylemezei vagy (c) beleegyezik a tumorbiopszia alá, hogy elegendő daganatszövetet nyerjenek. (A webhelyeknek hivatkozniuk kell a „Mintagyűjtési és szállítási utasítások kézikönyv” aktuális verziójára, hogy meghatározzák, hány tárgylemezre van szükség az egyes betegeknél, mivel ezek a számok a) attól függően változnak, hogy (a) melyik vizsgálati kar/rész, és (b) a beteg beleegyezett-e az opcionális jövőbeni vizsgálatba).

   A fenti kritériumokon kívül a betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak, hogy jogosultak legyenek a C kombinációs karba való felvételre:

   14. Legyen legalább egy hozzáférhető daganata biopsziához. Ezt a hozzáférhető elváltozást nem mérhetőnek kell tekinteni a RECIST kritériumok, v1.1 szerint.

   15. Legyen platinarezisztens, PD-1-nek vagy PD-L1-nek kitettnek kell lennie, és nem részesülhet több mint 3 sor előzetes kezelésben előrehaladott/áttétet adó betegségre

   16. Ismert PD-L1 kombinált pozitív pontszámmal (CPS) rendelkezik

   17. Ismert HPV-státusza van

   Kizárási kritériumok:

   Az alábbiak bármelyikében szenvedő betegeket kizárják a vizsgálatból:

   Mindkét karon való beiratkozáshoz:

   1. Korábban TLR agonistával kezelték, kivéve a helyi TLR agonistát.
   2. Rákellenes kemoterápiát (beleértve a molekuláris célzott gyógyszereket is), sugárterápiát, immunterápiát (pl. vakcinák vagy citokinek) vagy vizsgálati szereket kapott a DSP-0509 első adagja előtti 3 héten belül. A helyi palliatív sugárterápia megengedett3. Egyidejű szisztémás (orális vagy IV) szteroid terápiában részesül > napi 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű alapállapot miatt.

   4. A DSP-0509 első adagja előtt nem gyógyult meg teljesen a nagy műtétből.

   5. Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai (beleértve a leptomeningeális áttétek, gerincmetasztázisok) vagy központi idegrendszeri elsődleges daganatok, pl. glioblasztóma.

   6. Gyermekkori izolált lázgörcstől eltérő görcsrohamai szerepelnek a kórelőzményében; kevesebb, mint 6 hónapja volt cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham.

   7. Kifolyása van (pleuralis, pericardialis vagy ascites), amely elvezetést igényel.

   8. Neurodegeneratív betegsége van, pl. motoros neuronbetegség, Parkinson-kór, Alzheimer-kór, Huntington-kór.

   9. Retinaleválás, fekélyes keratitis, uveitis, Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, érhártya neovaszkularizáció, retinopátia/retinitis, pajzsmirigy-asszociált orbitopathia, idiopátiás orbitális gyulladás, diabéteszes retinopátia, ischaemiás retinopathia vagy retinális retinopathia, beleértve a glauthrombosist nem gyógyuló szem- vagy szembetegség.

   10. ≥ 38°C-os láza van a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 napon belül.

   11. Intersticiális tüdőbetegsége vagy aktív nem fertőző tüdőgyulladása van.

   12. A kórelőzményében aktív autoimmun vagy immunológiai rendellenesség szerepel, amely szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel (pl. azatioprin, ciklosporin A) történő immunszuppressziót igényel, kivéve az izolált vitiligóban szenvedő betegeket, megoldott gyermekkori asztmát vagy atópiás dermatitist, kontrollált hypoadrenalizmusban vagy hypopituitarizmusban szenvedő betegeket Grave-betegség története. A kontrollált hyperthyreosisban szenvedő betegeknek negatívnak kell lenniük a tiroglobulinra, a pajzsmirigy-peroxidáz antitestekre és a pajzsmirigy-stimuláló immunglobulinra a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.

   13. Ismert túlérzékenysége van a protokoll terápia egyik összetevőjére, a DSP-0509-re vagy más pirimidinre.

   14. A beiratkozás előtti 5 éven belül más primer rákos megbetegedése van, kivéve a következőket: nem melanómás bőrrák, méhnyakrák in situ, felületes hólyagrák vagy egyéb nem áttétet okozó karcinóma, amely több mint idõ óta kezelés nélkül teljes remisszióban van. 5 év.

   15. Rendellenes EKG-jei vannak, amelyek klinikailag jelentősek, például QT-megnyúlás (QTc > 480 msec).

   16. A kezelő vizsgáló véleménye szerint olyan egyidejű állapota van, amely indokolatlan egészségügyi kockázatot jelenthet, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését; ezek az állapotok többek között a folyamatban lévő vagy aktív fertőzés, klinikailag jelentős, nem gyógyuló vagy gyógyuló sebek, egyidejű pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association funkcionális besorolása II., III. vagy IV. osztály), egyidejű instabil angina, egyidejű szívritmuszavar, amelyhez szükséges. kezelés (kivéve a tünetmentes pitvarfibrillációt), közelmúltban (az előző 12 hónapon belüli) szívizominfarktus, akut koszorúér-szindróma az elmúlt 12 hónapban, jelentős tüdőbetegség (légzési elégtelenség nyugalomban vagy enyhe terheléskor), például egyidejű súlyos obstruktív tüdőbetegség miatt , egyidejű magas vérnyomás, amely több mint 2 gyógyszert igényel a megfelelő kontrollhoz, vagy diabetes mellitus több mint 2 ketoacidózis epizóddal az előző 12 hónapban.

   17. 50%-os vagy kevesebb kilökési frakcióval rendelkezik MUGA-szkennelés vagy ECHO alapján.

   18. Ismert aktív akut vagy krónikus fertőzés jelenléte, beleértve a humán immunhiány vírust, enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal meghatározva és Western blottal megerősítve; és a hepatitis B vírus és hepatitis C vírus a hepatitis B felületi antigén és a hepatitis C szerológiai vizsgálata alapján.

   19. Olyan kognitív, pszichológiai vagy pszichoszociális akadálya van, amely rontja a beteg azon képességét, hogy a protokollnak megfelelő terápiában részesüljön, vagy hátrányosan befolyásolja a beteg azon képességét, hogy megfeleljen a tájékoztatáson alapuló beleegyezési folyamatnak, protokollnak vagy a protokoll által megkövetelt látogatásoknak, eljárások.

   20. Egyidejűleg kapja a citokróm P450 2C8 erős inhibitorait.

   21. Egyidejűleg kapja a szerves anion transzporter peptid (OATP)1B1 és OATP1B3 inhibitorait.

   22. Terhes vagy szoptat.

   23. Aktív neurológiai vagy gyulladásos vagy autoimmun betegségei vannak (pl. Guillain-Barre szindróma, amiotróf laterális szklerózis)

   A következő kizárás csak a kombinált fegyverek B és C részében való részvételre vonatkozik:

   24. A kórelőzményében szerepelt immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (irAE), amelyek az ICI-kezelés végleges leállítását eredményezték.