Um estudo de DSP-0509 em pacientes com tumores sólidos avançados para determinar a segurança e o perfil farmacocinético

Critério de inclusão:

Os pacientes devem preencher cada um dos seguintes requisitos:

1. Deve ter um tumor sólido avançado histologicamente ou citologicamente confirmado que atenda às seguintes especificações adicionais

1. Monoterapia Parte A (aumento de dose) tumor sólido avançado que é metastático ou irressecável e recorrente e/ou refratário à terapia disponível.
2. Combinação Parte B (Aumento da Dose) - tumores sólidos avançados que são (a) metastáticos ou irressecáveis ​​e recorrentes e/ou refratários à terapia disponível; (b) uma condição para a qual o pembrolizumabe é um tratamento aprovado; e (c) em pacientes que demonstraram resistência primária ou adquirida a inibidores do ponto de checagem imunológico (ICIs)

3. Braço de combinação C (expansão da dose), Fase 2 - Tumores HNSCC avançados da orofaringe, cavidade oral, hipofaringe, laringe, lábio ou seio que são (a) metastáticos ou irressecáveis ​​e recorrentes e/ou refratários à terapia disponível, (b ) em pacientes que foram tratados com pembrolizumabe ou outros inibidores de PD-1 ou PD-L1 em ​​monoterapia e (c) que subsequentemente mostraram resistência primária ou adquirida a ICIs.

   Para inscrição em ambos os braços:

   2. Deve ter ≥ 18 anos de idade

   3. Deve apresentar todos os efeitos colaterais de qualquer terapia ou procedimento anterior para qualquer condição médica recuperada para CTCAE ≤ Grau 1 (exceto alopecia).

   4. Deve ter pelo menos 1 lesão mensurável por tomografia computadorizada ou ressonância magnética por RECIST v1.1.

   5. Deve ter expectativa de vida ≥ 3 a 6 meses.

   6. Pacientes do sexo feminino em idade fértil e mulheres < 12 meses desde o início da menopausa, exceto aquelas que foram esterilizadas cirurgicamente (laqueadura) ou cujo(s) parceiro(s) sexual(is) foi(são) esterilizado(s) cirurgicamente (vasectomia), devem concordar em usar métodos contraceptivos aceitáveis durante o estudo e por 9 meses após a data da última infusão de DSP-0509. Em caso de uso de métodos contraceptivos, 2 dos seguintes cuidados devem ser usados: pílula anticoncepcional, diafragma vaginal, sistema ou dispositivo intrauterino, preservativo ou espermicida vaginal. Pacientes do sexo feminino na pós-menopausa são definidas como aquelas com ausência de menstruação por ≥ 12 meses consecutivos. Pacientes do sexo masculino devem ser esterilizados cirurgicamente (vasectomia) ou suas parceiras sexuais devem ser esterilizadas cirurgicamente (laqueadura) para evitar o uso de métodos contraceptivos. Se não atenderem a esse critério, os pacientes do sexo masculino ou devem concordar em usar um preservativo, bem como um dos métodos anticoncepcionais aceitáveis ​​listados acima, com sua(s) parceira(s) que atenda(m) aos critérios de idade reprodutiva ou < 12 anos meses desde o início da menopausa. Os pacientes do sexo masculino e suas parceiras devem concordar em usar métodos anticoncepcionais aceitáveis ​​durante o tempo em que o paciente do sexo masculino estiver no estudo e por 9 meses após a data de sua última infusão de DSP 0509.

   7. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sorológico de gravidez negativo.

   8. Deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1.

   9. Deve ter função de coagulação adequada na Triagem, conforme determinado por:

uma. Razão normalizada internacional de protrombina < 1,5. b. Tempo de tromboplastina parcial < 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN).

10. Deve ter função hematológica adequada na Triagem, conforme determinado por:

uma. Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 3.000/microlitro. b. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/microlitro (o paciente não pode usar fator estimulante de colônias de granulócitos ou fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos para atingir esses níveis de WBC e ANC).

c. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 103/microlitro. d. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (não pode transfundir ou usar eritropoietina para obter esse nível de Hgb).

11. Deve ter função renal e hepática adequadas na Triagem, conforme determinado por:

1. Creatinina sérica < 2,0 mg/dL ou < 1,5 vezes o LSN, o que for menor.
2. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL ou < 1,5 vezes o LSN, o que for menor (ou ≤ 2,0 mg/dL para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida).
3. Aspartato aminotransferase ≤ 2,5 vezes o LSN (≤ 5 vezes o LSN para pacientes com metástases hepáticas).

4. Alanina aminotransferase ≤ 2,5 vezes o LSN (≤ 5 vezes o LSN para pacientes com metástases hepáticas).

   12. Deve poder comparecer às visitas do estudo conforme exigido pelo protocolo.

   13. Antes da primeira infusão de DSP-0509, o paciente deve ser capaz de fornecer tecido tumoral para estudos de linha de base como (a) um bloco de tecido de arquivo suficiente para fornecer o número necessário de lâminas (b) um número suficiente de lâminas fixas, lâminas não coradas de tecido de arquivo ou (c) consentir em submeter-se à biópsia do tumor para adquirir tecido tumoral suficiente. (Os centros precisam consultar a versão atual do "Manual de instruções para coleta e envio de amostras" para determinar quantas lâminas são necessárias para cada paciente, pois esses números variam com base (a) no braço/parte do estudo em que o paciente está inscrito e (b) se o paciente consentiu com testes futuros opcionais).

   Além dos critérios acima, os pacientes devem atender aos seguintes critérios para serem elegíveis para inscrição no Braço de Combinação C:

   14. Ter pelo menos um tumor acessível para biópsia. Esta lesão acessível deve ser considerada não mensurável pelos critérios RECIST, v1.1.

   15. Ser refratário à platina, exposto a PD-1 ou PD-L1 e não ter mais de 3 linhas de terapia anterior para doença avançada/metastática

   16. Ter um status conhecido de pontuação positiva combinada (CPS) PD-L1

   17. Ter um status de HPV conhecido

   Critério de exclusão:

   Os pacientes com qualquer um dos seguintes serão excluídos do estudo:

   Para inscrição em ambos os braços:

   1. Recebeu terapia anterior com um agonista de TLR, excluindo um agonista de TLR tópico.
   2. Recebeu quimioterapia anticancerígena (incluindo medicamentos com alvo molecular), radioterapia, imunoterapia (por exemplo, vacinas ou citocinas) ou agentes em investigação nas 3 semanas anteriores à primeira dose de DSP-0509. A radioterapia paliativa local é permitida3. Recebe terapia concomitante com esteroides sistêmicos (oral ou IV) > 10 mg de prednisona diariamente ou seu equivalente para uma condição subjacente.

   4. Não totalmente recuperado de uma grande cirurgia antes da primeira dose de DSP-0509.

   5. Tem metástases do sistema nervoso central (SNC) (incluindo metástases leptomeníngeas, metástases espinhais) ou tumores primários do SNC, por exemplo, glioblastoma.

   6. Tem história de convulsões, exceto convulsão febril isolada na infância; tem história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório há menos de 6 meses.

   7. Tem derrames (pleural, pericárdico ou ascite) que requerem drenagem.

   8. Tem uma doença neurodegenerativa, por exemplo, doença do neurônio motor, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington.

   9. Tem descolamento de retina, ceratite ulcerativa, uveíte, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, neovascularização coroidal, retinopatia/retinite, orbitopatia associada à tireoide, inflamação orbital idiopática, retinopatia diabética, retinopatia isquêmica incluindo retinopatia associada a glaucoma, trombose venosa retiniana ou uma doença ocular ou oftálmica que não cicatriza.

   10. Tem febre ≥ 38°C dentro de 3 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   11. Tem doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.

   12. Tem história de doença autoimune ou imunológica ativa que requer imunossupressão com esteróides ou outros agentes imunossupressores (por exemplo, azatioprina, ciclosporina A), exceto para pacientes com vitiligo isolado, asma infantil resolvida ou dermatite atópica, hipoadrenalismo controlado ou hipopituitarismo e pacientes eutireoidianos com uma história de doença de Grave. Os pacientes com hipertireoidismo controlado devem ser negativos para tireoglobulina, anticorpos tireoideperoxidase e imunoglobulina estimulante da tireoide antes da administração do medicamento do estudo.

   13. Tem hipersensibilidade conhecida a um componente da terapia de protocolo, DSP-0509 ou outra pirimidina.

   14. Tem história de outro câncer primário nos 5 anos anteriores à inscrição, exceto para o seguinte: câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical in situ, câncer de bexiga superficial ou outro carcinoma não metastático que está em remissão completa sem tratamento por mais de 5 anos.

   15. Tem ECGs anormais clinicamente significativos, como prolongamento do intervalo QT (QTc > 480 ms).

   16. Na opinião do investigador responsável pelo tratamento, tem quaisquer condições concomitantes que possam representar um risco médico indevido ou interferir na interpretação dos resultados do estudo; essas condições incluem, mas não estão limitadas a infecção contínua ou ativa, feridas clinicamente significativas que não cicatrizam ou cicatrizam, insuficiência cardíaca congestiva concomitante (Classificação Funcional da New York Heart Association Classe II, III ou IV), angina instável concomitante, arritmia cardíaca concomitante que requer tratamento (excluindo fibrilação atrial assintomática), infarto do miocárdio recente (nos últimos 12 meses), síndrome coronariana aguda nos últimos 12 meses, doença pulmonar significativa (falta de ar em repouso ou em esforço leve), por exemplo devido a doença pulmonar obstrutiva grave concomitante , hipertensão concomitante requerendo mais de 2 medicamentos para controle adequado ou diabetes mellitus com mais de 2 episódios de cetoacidose nos últimos 12 meses.

   17. Tem uma fração de ejeção de 50% ou menos com base em uma varredura MUGA ou ECO.

   18. Tem a presença de uma infecção ativa aguda ou crônica conhecida, incluindo o vírus da imunodeficiência humana, conforme determinado por ensaio imunoenzimático e confirmado por Western blot; e vírus da hepatite B e vírus da hepatite C conforme determinado pelo antígeno de superfície da hepatite B e sorologia da hepatite C.

   19. Tem um impedimento cognitivo, psicológico ou psicossocial que prejudique a capacidade do paciente de receber terapia de acordo com o protocolo ou afete adversamente a capacidade do paciente de cumprir o processo de consentimento informado, protocolo ou visitas exigidas pelo protocolo e procedimentos.

   20. Recebe fortes inibidores concomitantes do citocromo P450 2C8.

   21. Recebe inibidores concomitantes do peptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP)1B1 e OATP1B3.

   22. Está grávida ou amamentando.

   23. Tem distúrbios neurológicos, inflamatórios ou autoimunes ativos (por exemplo, Síndrome de Guillain-Barré, Esclerose Lateral Amiotrófica)

   A seguinte exclusão aplica-se apenas à inscrição em Armas combinadas Parte B e C:

   24. Tem um histórico de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) resultando na descontinuação permanente do tratamento com ICI.